基于數據挖掘分析王琦教授治療少弱精子癥的用藥規律

吳偉璇，韋芳寧，王 濟*

（1.廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣東 廣州510504；2.廣東省中醫院，廣東 廣州510120；3.北京中醫藥大學國家中醫體質與治未病研究院，北京100029）

王琦教授是國醫大師、中國工程院院士，是我國中醫男科學的奠基人、中醫體質學的創始人，在中醫臨床、科研、教育等方面享有盛譽，貢獻卓著。 王琦教授提出的男性不育癥“腎虛濕熱瘀毒蟲”發病機制等觀點[1]對男性疾病的診治影響深遠，對中醫男科學的發展意義重大。近年來，我國男性精子質量呈顯著下降趨勢，男性不育已成為全社會普遍關注的問題[2]。 男性不育癥表現為精子活力降低、精子數量減少、畸形精子增多，其中少弱精子癥是男性不育癥的主要臨床表型[3]。男性不育癥的病因復雜，與泌尿生殖道感染、精索靜脈曲張、性腺功能低下、全身系統疾患、遺傳、免疫及環境等諸多因素相關，但仍有30%～40%的男性不育癥患者找不到明確病因[4]。當前，常規治療手段仍然以藥物治療為主，中醫藥療效較為顯著[5]。本研究基于中醫傳承輔助系統(V2.5)，通過數據挖掘技術探討王琦教授治療少弱精子癥的用藥規律，并分析其發生的病因病機，以期為臨床治療少弱精子癥處方用藥提供參考和研究思路。

1 資料和方法

1.1 研究對象

收集2018 年1 月至2018 年12 月在王琦教授門診就診且有效的31 例少弱精子癥患者的病歷資料。

1.2 診斷標準

少弱精子癥診斷標準[6]：禁欲2～7 d 后取精,前向運動精子（PR）百分率＜32%或前向運動（PR）和非前向運動精子（NP）百分率＜40%,并且精子濃度＜15×106/mL。

1.3 納入和排除標準

1.3.1 納入標準 （1）符合少弱精子癥診斷標準的患者；（2）一般資料、臨床表現、處方用藥（中藥處方）等病歷資料均記錄完整的患者；（3）配合治療，依從性良好的患者。

1.3.2 排除標準 （1）門診病歷資料不完善或缺失者；（2）配偶患有不孕性疾病者；（3）男性其他原因導致的不孕不育或無精子癥，如生殖器官畸形或有器質性病變或先天發育不良者；（4）合并其他系統嚴重疾病者；（5）有精神疾病病史或不能配合治療者。

1.4 療效評價標準

以治療后患者精液質量提高，治療期間或治療后患者配偶成功受孕作為處方療效評價指標。

1.5 規范化處理

為了減少不同中藥名稱影響藥物頻次，按照中國中醫藥出版社新世紀第2 版《中藥學》教材進行藥物的規范命名，如將“制蒼術”統一為“蒼術”，將“懷牛膝”和“川牛膝”統一為“牛膝”，將“炙水蛭”統一為“水蛭”。

1.6 錄入與核對

將已篩選整理的31 例病案及處方由專人錄入中醫傳承輔助平臺2.5 版（由中國中醫科學院中藥研究所提供），建立王琦教授治療少弱精子癥的處方數據庫，采用雙人協作，一人錄入一人審核制度，避免錯錄，確保數據的準確性。

1.7 數據分析方法

應用中醫傳承輔助平臺（V2.5）軟件中“數據分析”的“方劑分析”板塊對收錄的31 個病案，57 首處方進行頻次統計、組方規律、關聯規則分析、熵聚類新處方分析等方面的數據統計。通過“統計報表”板塊對納入的94 味中藥進行四氣、五味、歸經等進行統計分析。并將所得到的結果進行圖表可視化展現。

2 結果

2.1 用藥頻次

利用系統所納入的57 首方劑中共包含中藥94味，按照從高到低的頻次排序，篩選出頻次≥10 的中藥，共13 味。 頻次前3 位的是巴戟天、桑椹、菟絲子。 具體見表1。

表1 治療少弱精子癥中頻次≥10 的藥物

2.2 性味歸經

對涉及的94 味中藥進行歸經統計，以降序方式對使用頻次進行排列，治療少弱精子癥的中藥分析結果主要歸肝、腎二經，其次是脾、肺、胃經，具體分布見圖1。 對94 味中藥進行性味統計，藥味主要為甘、辛，其次是苦、酸、咸；藥性主要為平性藥、溫性藥，具體見表2。

圖1 藥物歸經使用頻次

表2 藥物的四氣五味使用頻次

2.3 組方規律分析

基于中醫傳承輔助系統(V2.5)， 應用數據分析“組方規律”模塊，設置支持度為25，置信度設為0.95，在“用藥模式”中得到出現頻次≥25 的藥物組合共35 組，包含中藥8 味，即菟絲子、水蛭、黃芪、巴戟天、當歸、枸杞子、桑椹、魚鰾，見表3。網絡化展示見圖2。對藥物關聯規則分析（置信度＞0.95），共得到16 項關聯規則，置信度最高者為“菟絲子→巴戟天”，詳見表4。

2.4 聚類分析

2.4.1 基于復雜系統熵聚類方法提取藥物核心組合 基于中醫傳承輔助系統(V2.5)，應用數據分析“新方分析”模塊，基于層次聚類算法設定相關度為8、懲罰度為2，應用系統集成的“聚類”“提取組合”的功能提取核心組合，共獲得6 個核心組合，主要有牡蠣-覆盆子-海馬、車前子-枸杞子-魚鰾等。 如表5。

2.4.2 基于無監督的熵層次聚類的新方組合 熵聚類分析后，進一步層次分析演化得到3 個新方，如牡蠣-覆盆子-海馬-香附等。 見表6。

表3 少弱精子癥常用藥物模式和頻次

表4 置信度排前16 位的藥物關聯規則分析

圖2 用藥模式網絡化展示

表5 聚類形成的藥物核心組合

表6 基于熵層次聚類的新方組合

3 討論

根據世界衛生組織關于男性精液質量診斷標準[6]，當精子濃度＜15×106/mL，或精子總數＜39×106/次射精時稱為少精癥；當PR 百分率＜32%或PR+NP 百分率＜40%，稱為弱精子癥。 王琦教授針對男性不育疾病提出“精室論”假說[7]，打破傳統中醫單純補腎理念，認為精室為腎所屬，與腎經和督脈相通，主生精、泌精液；精室之病多為精液病，包括少精、無精、弱精和精冷等。王琦教授將少弱精子癥核心病機歸納為“腎虛夾濕熱瘀毒蟲”[8]。 濕熱少弱精子癥患者多因嗜食肥甘辛辣或過量飲酒等不良生活習慣所致，也有性腺、附屬性腺感染引起者。男性不育之瘀多見于因精液不化所致的精瘀和精索靜脈曲張及睪丸損傷的血瘀。 毒指各種有害化學物質、放射性輻射等因素。蟲指病原微生物，如支原體、衣原體。

本研究藥物頻次分析顯示以補虛藥為主，氣血陰陽兼具，輔以活血化瘀藥、理氣消導藥。用藥頻次排名前3 位的是巴戟天、桑椹、菟絲子。 這與王琦教授核心病機說一致，高頻藥也以補腎清利、活血解毒類藥物為主。

藥物性味歸經分析顯示，平、溫、寒藥較為常見；藥味則以辛甘為主；歸經多屬肝、腎經。 王琦教授治療少弱精子癥以補腎為主，但又不全然，寒藥仍占有一定比例。在治療少弱精子癥一病中，王琦教授主要取其甘寒養陰、苦寒清熱之功。補腎藥多為辛甘溫燥，一味純補，不免化火傷津。故王琦教授常配伍桑椹子、白芍等性味酸寒之品。寒溫共濟，各奏其效，相得益彰。

本研究藥物組合分析顯示，補腎填精為主的藥對有16 組，壯陽固精的有15 組，滋陰益精的有12組，活血化瘀的有6 組。 補腎尤重腎陽與腎陰、腎氣與腎精同補，既可防一方太過，又可陰陽互求，達到陰陽雙補平調之功。如菟絲子多與桑椹、枸杞子配伍。 《本草新編》中記載菟絲子善補精髓，助陽之旺，又不損陰之衰，此強陽不倒之可以無虞，而不至有陰虛火動之失也。枸杞子與桑椹皆為補腎養血要藥，與菟絲子相合，可達陰陽并調之功。

基于聚類分析，提煉出6 組核心藥物組合及3個新處方。各組核心藥物皆參有柴胡、香附、牡蠣等疏肝理氣散結，車前子、雞內金等清利濕熱。這與臨床用藥相符，王琦教授重視對肝氣的調理，認為男子生殖障礙與肝氣不舒有關，調肝氣有助于病情的改善。 臨床上少弱精子癥借助西醫檢查明確診斷，病人就診時常無證可辨，所謂“癥機分離”。因此，王琦教授臨床常依據主病主方的思想[9]，以其核心病機為指導，組成“生精贊育湯”，結合患者具體病癥進行加減化裁。本研究分析得出3 個新方，這些新方可為治療該病提供參考，但其確切療效仍需臨床驗證。

本文對王琦教授治療少弱精子癥的處方進行數據挖掘，初步總結了組方用藥規律。王琦教授以“腎虛夾濕熱瘀毒蟲”為核心病機，治療中貫穿主病主方的學術思想，臨證注重腎陽與腎陰、腎氣與腎精同補，輔以清利活血解毒。本研究納入處方較少，未對疾病進行分型，故今后應擴大處方收集，以期系統總結王琦教授的用藥經驗，為治療本病提供更有價值的用藥參考。