芪仙通絡方治療腦梗死恢復及后遺癥期腎虛血瘀證的回顧性研究

周勝強，劉 芳*，鄧奕輝，李 博，曾楚楚，吳智蓉，王 琦，王躍強，劉祖貽*

（1.湖南省中醫藥研究院附屬醫院，湖南 長沙410006；2.湖南中醫藥大學，湖南 長沙410208；3.湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙410007；4.湖南省中醫藥研究院，湖南 長沙410006）

腦卒中是全世界范圍內成年人致死和致殘的首位原因，呈現出高發病率、高致殘率、高病死率、高復發率、高經濟負擔“五高”特點，腦卒中防治面臨巨大挑戰[1]。 腦卒中主要包括腦梗死和腦出血，其中腦梗死約占全部腦卒中的69.6%～70.8%[2]。腦梗死急性期西醫治療以血管再通、改善側枝循環、抗血小板聚集、調脂穩定斑塊、神經保護等為主，其中時間窗內靜脈溶栓是目前國內外指南一致推薦的有效治療方法，但此方法存在治療時間窗窄、大血管閉塞再通率低、出血風險高等缺點[2]。神經保護劑動物實驗顯示可以改善神經功能，但是臨床研究結論尚不一致，療效有待進一步證實[3]。進入恢復期后，西醫主要給予二級預防藥物防止卒中復發，而對于遺留的肢體癱瘓、失語、癡呆等神經功能缺損癥狀目前尚無特效藥物，主要是康復治療，包括運動功能、認知功能、語言功能等的康復，但臨床療效仍然欠滿意[4-5]。

在我國，中醫藥已被廣泛運用于防治腦梗死及其后遺癥，并且常常獲得良好的療效。一項多中心臨床試驗顯示，針對腦梗死氣虛血瘀、風痰阻絡證而研制的丹芪偏癱膠囊被證實能改善腦梗死患者偏癱肢體運動功能，減少卒中復發[6]。在伊朗進行的一種神經輔助中藥MLC601 治療腦梗死的一項隨機、雙盲、安慰劑對照、單中心臨床試驗表明MLC601 比安慰劑具有更好的神經功能恢復效果，并且顯示出良好的安全性[7]。 黃燕等[8]證實具有益氣醒神、破瘀滌痰功效的卒中協定方能提高急性腦梗死患者生活質量，降低嚴重致殘率。這些研究雖然采用科學、嚴謹的臨床試驗方法揭示了中藥治療腦梗死的療效， 但大多無中醫證候納入標準，而且主要集中在益氣活血化痰類中藥，而對于臨床常見證型腎虛血瘀證的臨床研究則相對缺乏。

國醫大師劉祖貽是治療中風的知名老中醫藥專家，劉老師在該領域工作60 余年，臨床經驗豐富，并且形成了關于治療腦梗死及其后遺癥的系統中醫理論。“氣陽主用”“腦髓陽生陰長”即是劉老師治療中風等腦病的主要學術思想[9-10]，芪仙通絡方則是在該理論指導下，研制而成用于治療腦梗死的效驗方，主要針對腎虛血瘀基本證型。 研究團隊前期通過臨床實踐，發現該方對恢復期和后遺癥期患者具有很好的療效及安全性，但是缺乏具體的臨床數據支持[11-12]。 本回顧性研究目的是評價芪仙通絡方治療腦梗死恢復及后遺癥期（中風-中經絡-腎虛血瘀證）的有效性及安全性，以期獲得一定的臨床證據，為腦梗死及其后遺癥的防治提供了一種新的思路和選擇。

1 資料與方法

1.1 病例來源

病例來源于2015 年1 月至2019 年6 月在湖南省中醫藥研究院附屬醫院名醫堂及國醫大師工作室門診就診（初診、復診、隨訪）的31 例腦梗死患者。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷標準 （1）腦梗死西醫診斷標準 參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》標準[2]。①急性起病；②局灶神經功能缺損（一側面部或肢體無力或麻木，語言障礙等），少數為全面神經功能缺損；③影像學出現責任病灶或癥狀/體征持續24 h以上；④排除非血管性病因；⑤腦CT/MRI 排除腦出血。

（2）中風病中醫診斷標準 參照《中風病診斷療效與評定標準（試行）》[13]。①主癥：半身不遂、神識昏蒙、言語謇澀或不語、偏身感覺異常、口舌歪斜；②次癥：頭痛、眩暈、瞳神變化、飲水發嗆、目偏不瞬、共濟失調；③起病方式：急性起病，發病前多有誘因，常有先兆癥狀；④發病年齡：多在40 歲以上。 具備2 個主癥以上或1 個主癥+2 個次癥，結合起病、誘因、先兆癥狀、年齡即可確診；不具備上述條件，但結合影像檢查結果亦可確診。

（3）中風病病類診斷標準 參照《全國中醫內科學會中風病診斷、療效評定標準(試行)》[14]，確定中風病病類診斷標準：①中絡：偏身或一側手足麻木，或兼有一側肢體力弱，或兼有口眼鍋口 斜為主者。 ②中經：以半身不遂，口眼鍋口 斜，偏身麻木，舌強言謇為主癥，而無神識昏蒙者。③中腑：以半身不遂，口眼鍋口 斜，偏身麻木，舌強言謇，神識昏蒙為主癥，但神識昏蒙較輕，一般屬恍惚、迷蒙者。④中臟：神識昏蒙重，屬神昏、昏憒而半身不遂，口眼歪斜，舌強言謇，偏身麻木者。 或以九竅閉塞突出，具有目瞀、視歧、視長為短、目不能眴、言語蹇澀、吞咽困難、尿閉、便秘等5 個以上癥狀者。結合臨床可按有無神識昏蒙分為中經絡與中臟腑兩大類病。

（4）中風病腎虛血瘀證辨證標準 參照《中風病診斷與療效評定標準（試行）》[13]、《中華人民共和國國家標準·中醫臨床診療術語·證候部分》[15]等選擇相關癥狀或體征確定觀察條目，制定中風病腎虛血瘀證診斷標準及評分量表。主癥：半身不遂，偏側肢體強急，偏側肢體不溫，偏側肢體麻木，健忘，口舌歪斜，舌強語謇或不語，倦怠乏力；次癥：頭暈，耳鳴，腰膝酸軟，夜尿頻多，唇甲紫暗；舌脈：舌質紫暗或淡暗或有瘀點、瘀斑，脈沉細或弦細或澀。具備主癥中任意2 項加次癥中2 項以上（包括2 項），并結合舌脈即可辨證為中風病腎虛血瘀證。

（5）疾病分期標準 參照2002 年版《中藥新藥臨床研究指導原則》[16]進行中風病分期。急性期：發病2 周以內，中臟腑最長延長至1 個月；恢復期：發病2 周至6 個月；后遺癥期：發病6 個月以后。

1.2.2 納入標準 （1）符合腦梗死西醫診斷標準和中風病中醫診斷標準；（2）符合中風病中經絡病類診斷標準及腎虛血瘀證辨證標準；（3）符合中風病恢復期或后遺癥期標準。

1.2.3 排除標準 （1）患腦出血經CT 或MRI 證實者；（2）腦梗死急性期患者；（3）中風中臟腑者；（4）夾肝火或陽亢或痰熱以及中醫辨證為非腎虛血瘀證者；（5）合并有心、肝、腎和造血系統等嚴重的原發性疾病，非腦梗死所致的嚴重神經功能障礙，難以對本研究的有效性作出確切評價者；（6）治療前2 周內服用補腎活血、益氣溫陽類中藥者；（7）癲癇或精神病患者；（8）妊娠或哺乳期婦女。

1.3 治療方法

（1）基礎治療：采用指南推薦的二級預防方法+康復治療的西醫標準治療方案。治療藥物包括抗血小板聚集藥、抗凝藥、調脂藥、降壓藥、降糖藥等，非藥物治療包括戒煙、持續正壓通氣、頸動脈內膜剝脫術等，根據受試者不同情況具體參照《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2014》[4]執行，康復治療包括運動功能障礙康復、認知功能障礙康復、言語和語言障礙的康復等，具體內容和方法參照2011 年版《中國腦卒中康復治療指南》[5]執行。

（2）干預治療：所有患者在此基礎上加服芪仙通絡方：黃芪30 g，淫羊藿15 g，枸杞子30 g，制首烏15 g，水蛭9 g，葛根30 g，丹參30 g，山楂15 g。 每日1 劑，水煎服，1 日2 次。療程3～12 個月。加減方法：腎虛重者，加鹿角膠30 g，桑葚15 g；瘀血重者，加地龍15 g，土鱉蟲9 g，川芎15 g；肢體不溫者，加巴戟天15 g，桂枝12 g；肢體強急者，加白芍30 g，伸筋草15 g；倦怠乏力重者，加重黃芪用量至40～120 g；夜尿頻或尿失禁者，加覆盆子15 g，麻黃7 g，肉桂3 g；大便干結者，加當歸15 g，桃仁15 g，枳殼15 g。

1.4 觀察指標

1.4.1 療效性指標 （1）肌力，采用Robert Lovett法，分為0-5 級，0級代表無任何運動，5 級代表正常。（2）肌張力，采用改良Ashworth 分級量表評分，分為0-4 級，0 級代表無肌張力的增加，4 級代表僵直，受累部分被動活動時呈現僵直狀態，不能活動。（3）神經功能缺損程度[17]，采用NIHSS 評分法，總分42 分，分數越高，神經功能受損越嚴重，0～1 分：正常或近乎正常，1～4 分：輕度卒中/小卒中，5～15 分：中度卒中，16～20 分：中-重度卒中，21～42 分：重度卒中。（4）日常生活活動能力，采用BI 評分，包括進食、洗澡、修飾、穿衣、控制大便、控制小便、入廁、床椅轉移、平底行走、上下樓梯共10 個項目，總分100 分。（5）中醫證候積分：主癥半身不遂，偏側肢體強急，偏側肢體不溫，偏側肢體麻木，健忘，口舌歪斜，舌強語謇或不語，倦怠乏力按照其嚴重程度共分為4 個等級，由輕到重分別賦予分值0、2、4、6 分，次癥頭暈，耳鳴，腰膝酸軟，夜尿頻多，唇甲紫暗，按照其嚴重程度共分為4 個等級，由輕到重分別賦予分值0、1、2、3 分，舌脈不計分，總積分63 分。

1.4.2 安全性指標 檢查治療前后血常規、肝腎功能、凝血功能，觀察患者服藥期間出現的不良事件。

1.5 統計學方法

采用EpiData 3.1 數據錄入軟件建立專用數據庫，導出至Excel，運用SPSS 17.0 統計軟件進行分析。 以P＜0.05 為差異具有統計學意義標準。 基線資料，包括性別、年齡、病程、合并病、個人史、家族史，進行描述性統計分析。計數資料以頻數（構成比）描述，計量資料符合正態分布用“±s”來描述。有效性分析：自身前后比較，計量資料符合正態分布和方差齊性時，采用配對t 檢驗，不滿足正態分布和方差齊性者，采用Wilcoxon 秩和檢驗。 安全性分析：采用描述性統計分析。

2 結果

2.1 基線資料

本研究共納入31 例腦梗死患者，其中年齡41～76（57.52±9.20）歲，合并高血壓病患者人數最多，達17例，占研究人群的54.84%。此外，恢復期患者18例，后遺癥期患者13 例，輕度卒中1人，中度卒中17人，中-重度卒中13 人。 治療前的基線情況見表1。

表1 腦梗死患者的基線資料

2.2 肌力

在31 例患者中，10 例治療3 月接受隨訪，10 例治療6 月接受隨訪，11 例治療12 月接受隨訪。 與治療前比較，芪仙通絡方加減連續干預3、6、12 個月后，腦梗死患者上肢肌力分別平均增加（1.10±0.32）、（0.90±0.32）、（0.82±0.40）級（表2），下肢肌力分別平均增加（1.10±0.32）、（1.00±0.47）、（0.82±0.40）級（表3），且差異均具有統計學意義（P＜0.01）。

表2 腦梗死患者治療前后上肢肌力的變化（±s）

表2 腦梗死患者治療前后上肢肌力的變化（±s）

注：與治療前比較，**P＜0.01

治療月數n t 值P 值3 6 12 10 10 11治療前3.00±1.41 3.10±0.57 3.64±0.50治療后4.10±1.20**4.00±0.47**4.46±0.52**差值1.10±0.32 0.90±0.32 0.82±0.40-11.00-9.00-6.71 0.000 0.000 0.000

表3 腦梗死患者治療前后下肢肌力的變化（±s）

表3 腦梗死患者治療前后下肢肌力的變化（±s）

注：與治療前比較，**P＜0.01

治療月數n 3 6 12 10 10 11治療前3.00±1.41 3.30±0.67 3.73±0.47治療后4.10±1.20**4.30±0.48**4.55±0.52**差值1.10±0.32 1.00±0.47 0.82±0.40 t 值-11.00-6.71-6.71 P 值0.000 0.000 0.000

2.3 肌張力

與治療前比較，芪仙通絡方加減連續干預3、6、12 個月后，腦梗死患者上肢與下肢肌張力均分別平均降低（0.50±0.53）、（0.80±0.63）、（0.45±0.52）級（表4-5），且差異均具有統計學意義（P＜0.05）。

表4 腦梗死患者治療前后上肢肌張力的變化（±s）

表4 腦梗死患者治療前后上肢肌張力的變化（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05

治療月數n t 值P 值3 6 12 10 10 11治療前0.60±0.70 1.50±0.85 0.90±1.14治療后0.10±0.32*0.70±0.70*0.45±0.69*差值0.50±0.53 0.80±0.63 0.45±0.52 3.00 3.25 2.89 0.015 0.010 0.016

表5 腦梗死患者治療前后下肢肌張力的變化（±s）

表5 腦梗死患者治療前后下肢肌張力的變化（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05

治療月數n t 值P 值3 6 12 10 10 11治療前0.60±0.70 1.40±0.84 0.81±1.08治療后0.10±0.32*0.60±0.71*0.36±0.67*差值0.50±0.53 0.80±0.63 0.45±0.52 3.00 3.25 2.89 0.015 0.010 0.016

2.4 NIHSS 評分

與治療前比較，芪仙通絡方加減連續干預3、6、12 個月后，腦梗死患者NIHSS 評分分別平均減少（9.93±5.07）、（11.70±3.53）、（11.09±3.62）分（表6），且差異均具有統計學意義（P＜0.01）。

表6 腦梗死患者治療前后NIHSS 評分的變化（±s）

表6 腦梗死患者治療前后NIHSS 評分的變化（±s）

注：與治療前比較，**P＜0.01

治療月數n t 值P 值3 6 12 10 10 11治療前14.13±4.92 15.41±3.26 14.52±4.13治療后4.20±1.02**3.71±1.43**3.43±1.21**差值9.93±5.07 11.70±3.53 11.09±3.62 6.18 10.48 10.17 0.000 0.000 0.000

2.5 BI 評分

與治療前比較，芪仙通絡方加減連續干預3、6、12 個月后，腦梗死患者BI 評分分別平均增加（30.50±11.41）、（20.00±9.43）、（24.09±12.60）分（表7），且差異均具有統計學意義（P＜0.01）。

2.6 中醫證候積分

與治療前比較，芪仙通絡方加減連續干預3、6、12 個月后，腦梗死患者中醫證候積分分別平均減少（17.20±8.35）、（16.00±3.37）、（18.82±4.24）分（表8），且差異均具有統計學意義（P＜0.01）。

表7 腦梗死患者治療前后BI 評分的變化（±s）

表7 腦梗死患者治療前后BI 評分的變化（±s）

注：與治療前比較，**P＜0.01

治療月數n 3 6 12 10 10 11治療前46.00±23.66 59.00±22.83 60.46±21.85治療后76.50±28.09 79.00±15.24 84.55±15.40差值30.50±11.41**20.00±9.43**24.09±12.60**t 值P 值-8.45-6.71-6.34 0.000 0.000 0.000

表8 腦梗死患者治療前后中醫證候積分的變化（±s）

表8 腦梗死患者治療前后中醫證候積分的變化（±s）

注：與治療前比較，**P＜0.01

治療月數n t 值P 值36 1 2 10 10 11治療前34.90±9.86 33.70±8.77 31.91±8.72治療后17.70±12.50**17.70±6.86**13.09±5.79**差值17.20±8.35 16.00±3.37 18.82±4.24 6.51 15.03 14.73 0.000 0.000 0.000

2.7 安全性分析

芪仙通絡方加減治療前后患者的血常規、肝腎功能、凝血功能均未見顯著變化，亦無不良事件發生。

3 討論

本研究通過對國醫大師劉祖貽治療腦梗死的病例進行回顧性分析，得出以下結論：以益氣溫陽、補腎活血的芪仙通絡方加減干預，能顯著提高腦梗死恢復及后遺癥期（中風-中經絡-腎虛血瘀證）患者肢體肌力、改善其肌痙攣程度、促進其神經功能恢復、提高其日常生活活動能力，同時改善患者中醫證候（P＜0.05，P＜0.01），臨床療效確切，而且安全性好，值得臨床推廣運用。

腦梗死危險因素包括可干預和不可干預因素，其中可干預因素包括高血壓、糖尿病、血脂異常、心臟病、吸煙、酒精攝入等，不可干預因素主要包括年齡、性別、種族、遺傳[18]。研究團隊通過對腦梗死患者基線資料分析（表1），發現高血壓和年齡是腦梗死的主要危險因素，其中高血壓患者占研究人群的54.84%，此外，患者的年齡特征很突出，年齡（57.52±9.20）歲，主要為中老年人。 這與既往研究結果一致[19]。提示在中老年人群中積極控制高血壓是極其重要的，可減少患腦梗死的概率。

流行病學調查顯示，約45%的腦梗死患者因為遺留肢體癱瘓、失語、癡呆等后遺癥導致生活不能自理[20]。 預防和解決腦梗死后遺留癥狀是一個艱難的臨床問題，尤其是對于發病6 個月以上的后遺癥期患者，西醫更是束手無策，康復治療的療效十分有限，可能原因為：（1）中樞神經重塑能力達到極限，正常周邊腦組織及對側腦代償能力已經最大化；（2）梗死灶已經形成中風囊，周邊分布大量膠質瘢痕，已無可挽救的半暗帶，再生神經元及神經突起通過困難，無法發揮替代作用[21]。

腦梗死屬于中醫“中風病”范疇，對于改善中風后神經功能障礙具有獨到的優勢[22]。 早在上世紀70年代初，國醫大師劉祖貽便率先在國內開展中醫藥防治腦梗死系列研究，取得了豐碩的成果。劉老師認為腦梗死急性期以標實、風痰為主，進入恢復期以后，風痰逐漸平息，本虛證候顯露，此時病機主要表現為腎虛血瘀。在恢復期，目前廣大醫家多采用益氣活血法或補腎化痰法或活血化痰法治療，常用補陽還五湯、地黃飲子、滌痰湯等方藥，而在補腎活血的基礎上，加以溫補陽氣者少見。劉老師指出，腎藏精，精生髓，腦髓由腎精所化生，腦梗死為中醫“腦髓”病變，“髓”的陰陽屬性屬陰，梗死后，尤其進入恢復期，神經結構與功能的重塑、神經功能恢復過程即為腎精化髓過程，在此過程中腎中陽氣的鼓蕩、推動作用非常重要，陽氣為生生之關鍵，提出了“氣陽主用”“腦髓陽生陰長”理論。并在該理論指導下，臨床上治療腦梗死時，劉老師常在補腎活血的同時加用益氣溫陽藥，并成功創制了腦梗死效驗方芪仙通絡方。方中黃芪為君藥，大補元氣；淫羊藿、制首烏、枸杞子為臣藥，補腎填精、溫補腎陽，達到助陽生陰之用；葛根升清入腦兼活血化瘀，丹參、水蛭活血通絡，共為佐藥；山楂為使藥，活血消導，助藥物運化。 諸藥合用，共奏益氣溫陽、補腎活血之功。主要用于腎虛血瘀型腦梗死，癥見半身不遂、口舌歪斜、語言謇澀、肢體強急或不溫或麻木、頭暈、耳鳴、健忘、倦怠乏力、夜尿頻多、舌質紫暗或淡暗或有瘀點瘀斑，脈沉細或弦細或澀。經過多年臨床實踐，發現該方能顯著改善非急性期腦梗死患者肢體運動、 感覺、語言、認知等功能障礙。 但目前主要停留在個案報道和經驗總結上，缺乏較高級別循證醫學證據支持。

本研究是一項回顧性研究，由于有些腦梗死患者經過3 個月或6 個月治療臨床癥狀有明顯改善，并沒有持續治療12 個月，因此，導致患者的隨訪時間不一致。 Robert Lovett 法、改良Ashworth 分級量表、NIHSS 評分、BI 評分分別是評價腦梗死患者肌力、肌張力、神經功能缺損程度、日常生活活動能力的常用評價指標。其中日常生活活動能力評分量表反映患者生活質量的高低，是患者最關心的核心指標。本研究結果顯示芪仙通絡方持續干預3 個月或以上（表2-7），腦梗死患者肢體肌力顯著增加（P＜0.01），干預3、6、12 個月，上肢肌力分別平均增加（1.10±0.32）、（0.90±0.32）、（0.82±0.40）級，下肢肌力分別平均增加（1.10±0.32）、（1.00±0.47）、（0.82±0.40）級；肌張力顯著降低（P＜0.05），上肢與下肢肌張力均分別平均降低（0.50±0.53）、（0.80±0.63）、（0.45±0.52）級；神經功能缺損程度明顯減輕（P＜0.01），NIHSS 評分 分 別 平 均減少（9.93±5.07）、（11.70±3.53）、（11.09±3.62）分；日常生活活動能力顯著增強（P＜0.01），BI評分分別平均增加（30.50±11.41）、（20.00±9.43）、（24.09±12.60）分，提示本方可能是一個非常具有臨床潛力的促神經修復劑，能明顯改善腦梗死患者殘障程度。從促缺損神經功能恢復角度，國內有學者既往報道運用補腎活血之腎腦復原湯干預腦梗死恢復期腎虛血瘀證患者1 個月，NIHSS 評分平均下降6.21 分[23]，本研究下降達9.93 分，二者相比芪仙通絡方療效更明顯，推測原因可能為本方含有溫補腎陽要藥淫羊藿，具有助陽化髓之功效，能夠加速腦髓的化生，同時也反證劉老師“氣陽主用”“腦髓陽生陰長”學術思想的先進性。

中醫證候積分是病證結合臨床試驗評價的重要指標，具有鮮明的中醫藥特色[24]。研究發現以芪仙通絡方為基本方加減能明顯改善腦梗死患者腎虛血瘀中醫證候，干預3、6、12 個月，中醫證候積分分別平均減少（17.20±8.35）、（16.00±3.37）、（18.82±4.24）分，見表8，表明中醫藥不但能促進患者神經功能恢復、提高其日常生活活動能力，還能改善患者非神經功能以外的其他臨床癥狀，具有西醫神經保護劑、康復治療無可比擬的優勢。

藥物的安全性和有效性是評價中藥新藥研發的兩個重要方面，其中安全性排在首位。芪仙通絡方中含有何首烏、水蛭，何首烏曾被國家食品藥品監督管理總局多次通報口服可能有引起肝損傷的風險，水蛭使用9 g，亦超過《中國人民共和國藥典》（2020 年版）規定的1～3 g 劑量范圍，有出血風險，這使得本方的安全性存疑。而在芪仙通絡方干預治療過程中，通過檢測患者治療前后的血常規、肝腎功能、凝血功能，同時觀察其不良事件，沒有發現患者血常規、肝腎功能、凝血功能檢查出現顯著變化，亦無任何不良事件發生，表明中藥復方只要方證對應，不但可取得良好療效，而且安全性好，即《內經》所謂“有故無殞，亦無殞也”[25-26]。

本臨床研究也有一定的局限性。采用回顧性研究的方法，缺乏隨機、盲法、對照的前瞻性設計，證據級別處于證據金字中層偏上，盡管芪仙通絡方顯示出良好的臨床療效，但是否是基礎干預治療發揮作用或是疾病自然康復的結果則是未知的，本研究無法排除這種可能性。同時，因為分析的病例數相對偏少，且每個患者的隨訪時間、每個隨訪時點患者的基線情況均不同，故沒有對芪仙通絡方不同干預療程、腦梗死患者不同分期以及神經功能缺損程度的恢復效果進行進一步亞組分析。 將來還需要進行多中心、大樣本、前瞻性隨機對照試驗來更好地評價芪仙通絡方的有效性及安全性。