保肝解毒湯保留灌腸聯合水飛薊賓治療非酒精性脂肪性肝炎的臨床研究

張曉星，劉延東，楊川

(哈爾濱工業大學附屬黑龍江省醫院，黑龍江 哈爾濱 150036)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種代謝應激誘導的肝損傷，與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關，包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝細胞癌(HCC)[1]。隨著膳食結構及生活方式的改變，肥胖及代謝綜合征的普遍流行，NAFLD逐漸成為我國最常見的慢性肝臟疾病。NASH是由單純性脂肪肝發展為肝硬化、肝癌的必經階段，且NASH患者肝纖維化程度逐年加重，不用藥物治療難以自行康復 ，因此，延緩或阻斷NASH的進一步發展有可能改變非酒精性脂肪性肝病的預后，提高生存質量，延長生存時間。但由于其發病機制尚不明確，至今無公認療效可靠的用于NASH治療的藥物及手段。自1998年JC.Marshall首次提出了“腸-肝軸”理論后[2]，肝臟與腸道之間在病理生理上的聯系日益受到關注，通過調節腸道菌群治療慢性肝病也成為研究熱點。基于此，結合中醫“肝與大腸相通，肝病宜疏通大腸”的主張，提出中藥保留灌腸聯合水飛薊賓膠囊治療NASH。保肝解毒湯具有清熱解毒、利濕化瘀、扶正祛邪之效，通過灌腸既能使藥物直達病所，增加藥物利用率，又可以直接作用于大腸，調節腸道菌群，配合水飛薊賓膠囊聯合治療，療效顯著。

1 臨床資料

1.1 一般資料

受試者為2018年11月—2019年12月期間于黑龍江省醫院門診或住院的符合非酒精性脂肪性肝炎診斷和納入標準的患者，共計60例。通過隨機數字表法將患者分為治療組與對照組，每組各30例。治療前比較兩組患者性別、年齡、病程及中醫證候評分，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準

參照《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》[3]中的診斷標準：①無喝酒史或酒精攝入量男性<30 g/d，女性<20 g/d；②除外其他可導致脂肪肝的疾病；③血清ALT、AST或GGT中任意1項持續升高3月以上；④肝臟超聲提示彌漫性脂肪性肝病的影像學改變。⑤可合并肥胖、高血壓病、2型糖尿病或代謝綜合癥等。

1.2.2 中醫辨證診斷標準

參照《非酒精性脂肪性肝病中西醫結合診療共識意見(2017年)》中確定為“濕熱蘊結、痰瘀互結”的中醫證型[4]。主癥為：(1)右脅肋部脹悶或伴疼痛；(2)周身困重；(3)脘腹脹滿或疼痛；(4)形體肥胖；(5)大便干或黏膩不爽。次癥：(1)身目發黃；(2)小便黃；(3)口干口苦；(4)惡心或有嘔吐；(5)納呆厭油；(6)舌質紅或紫暗、苔黃膩；(7)脈弦數或滑數。具備主癥中任何2項及次癥中的任何2項者即可。

1.3 納入標準

①符合NASH的中醫及西醫診斷標準；②年齡在25～65歲之間；③治療前1周及治療過程中停用醫囑以外的一切治療慢性肝病的藥物者；④自愿參與本項目研究并能全程配合治療者。

1.4 排除標準

①合并重要臟器的嚴重原發疾病者；②血清ALT、AST或GGT高于正常值上限5倍及以上或肝硬化患者；③對本研究藥物過敏者；④妊娠期或哺乳期女性；⑤治療前1周服用過調整腸道菌群的制劑者。

2 方法

2.1 治療方法

對兩組患者進行健康教育，在合理飲食、適當運動的基礎上給予藥物治療。治療組患者給予保肝解毒湯(茵陳30 g，赤芍20 g，丹參20 g，紅花10 g，桃仁10 g，柴胡25 g，白芍20 g，大黃10 g，黃芩20 g，黃芪25 g，茯苓20 g，炒白術20 g)保留灌腸，每次200 mL，每日1次，保留時間為60 min以上。同時給予水飛薊賓膠囊(商品名為水林佳，每粒35 mg，天士力制藥集團股份有限公司，國藥準字H20040299)，每次3粒，每日3次，飯后口服。對照組患者給予水飛薊賓膠囊(水林佳)，每次3粒，每日3次，飯后口服。療程均為30 d。

2.2 檢測指標及檢測方法

2.2.1 肝功能及血脂檢測

應用全自動生化分析儀，分別檢測兩組患者治療前后ALT、AST、GGT等肝功能指標及TC、TG和LDL-C等血脂相關指標的水平。

2.2.2 腸道菌群檢測

取患者新鮮糞便0.5 g，置于無菌裝置中密封送檢。應用全自動微生物分析儀進行細菌檢測。記錄兩組患者治療前后每克糞便中雙歧桿菌、乳酸桿菌、大腸桿菌及腸球菌的菌群數(CFU/g)，結果數據用10的對數表示。

2.2.3 腹部彩超檢查

采用飛利浦EPIQ7彩超機進行肝臟彩超檢查。

2.3 療效評定

2.3.1 中醫證候評分

參考《非酒精性脂肪性肝病中西醫結合診療共識意見(2017年)》[4]，所有癥狀按無、輕度、中度、重度分為四級，主證分別記0、2、4、6分，次證分別記0、1、2、3分。將各癥狀治療前后的評分相加為治療前后的中醫證候總分。

2.3.2 臨床療效評價

臨床痊愈：臨床癥狀或體征消失；肝臟酶學(ALT、AST、GGT)指標恢復正常；B超檢查提示肝臟恢復正常。顯效：臨床癥狀或體征明顯改善；肝臟酶學(ALT、AST、GGT)指標下降≥50%；B超檢查脂肪肝程度減少2個級別或以上。有效：臨床癥狀或體征明顯好轉；肝臟酶學(ALT、AST、GGT)指標下降≥30%但<50%；B超檢查脂肪肝程度減少1個級別或以上。無效：臨床癥狀或體征無明顯改善，甚或加重；肝臟酶學(ALT、AST)指標下降<30%，B超檢查脂肪肝征象無改善。

2.4 統計學方法

3 結果

3.1 兩組患者治療后臨床療效比較

治療組痊愈4例、顯效15例，總有效率為93.3%；對照組痊愈1例、顯效7例，總有效率為70%，治療組總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 臨床療效比較 [例(%)]

3.2 兩組患者治療前后肝功能比較

與本組治療前相比，兩組患者治療后的ALT、AST、GGT指標均有下降，但治療組肝功能指標下降更為明顯，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 治療前后肝功能比較

3.3 兩組患者治療前后血脂比較

與本組治療前相比，兩組患者治療后的TC、TG和 LDL-C水平均有明顯下降，且治療組下降幅度明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表4。

表4 治療前后血脂含量比較

3.4 兩組患者治療前后中醫證候評分比較

見表5。與本組治療前比較，兩組治療后中醫證候評分總分及脅肋脹悶或痛、周身困重、脘腹痞滿等中醫證候的評分均下降(P<0.05)；與對照組比較，治療組中醫證候評分總分及各中醫主癥的評分均顯著下降，差異有統計學意義(P<0.01) 。

表5 中醫證候評分比較分)

3.5 兩組患者治療前后腸道菌群比較

與本組治療前比較，兩組患者治療后腸道菌群中的雙歧桿菌、乳酸桿菌均有升高，而大腸桿菌、腸球菌有所下降(P<0. 05)，且治療組改善程度明顯優于對照組(P<0. 01)。見表6。

表6 兩組腸道菌群比較

4 討論

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的發病機制尚未完全明確，目前研究普遍認為飲食結構、生活方式、肥胖、胰島素抵抗(IR)、遺傳易感性、基因多態性、激素和細胞因子、腸道微生態失衡等多種因素共同參與了NASH的發病。其中，腸道微生態失衡成為當前肝臟疾病的研究熱點，腸道菌群失調被證實在NASH的發生發展中發揮了重要作用,“腸-肝軸”理論的提出亦為從腸道微生態角度尋找NASH的治療提供了新靶點[5-6]。大量研究表明，腸道微生態失衡可能導致腸道菌群過度生長，腸道黏膜機械屏障受損，致使腸道黏膜通透性改變，腸道內的細菌及毒素通過門靜脈進入肝臟，誘導肝臟內固有免疫細胞如庫普弗細胞、枯否氏細胞、肝星狀細胞等及toll樣受體活化增殖，并釋放一系列炎性因子，造成肝臟的炎性病變。而當NASH發展到一定程度時也會反過來影響腸道屏障功能，加重腸道損傷，形成惡性循環[7-8]。腸道微生態失衡導致腸肝軸功能紊亂被看作是誘發NAFLD發生、發展的重要機制，改善腸道微生態、保護腸黏膜屏障、維持腸肝軸穩態可能成為治療肝臟疾病的創新性治療方法和重要的輔助治療方法之一。

明·李梴在《醫學入門·臟腑》中首次提出：“肝與大腸相通……肝病宜疏通大腸，大腸病宜平肝經為主”，陳英杰[9]在其基礎上提出肝寄腑于大腸，借道大腸降泄濁氣，調暢全身氣機；大腸反過來通過肝的疏泄功能維持正常的降氣排濁，兩者相輔相成。而“腸-肝軸”概念恰好為這一中醫理論提供了循證醫學的理論依據。

基于上述理論，本文提出用保肝解毒湯保留灌腸聯合水飛薊賓膠囊治療非酒精性脂肪性肝炎。中藥復方治療NASH，具有多通路、多途徑、多靶點的特點，可彌補西藥作用機制單一、難以有效控制病情、用藥周期長、不良反應多的不足。從腸道給藥，使藥物直接從腸道黏膜吸收，增加藥物利用率，減少消化道癥狀，防止嘔吐、刺激胃黏膜而致食欲下降等一系列副作用；經肛門給藥，還能夠刺激腸蠕動，促進排便，減輕腹脹；同時調整腸道菌群，避免腸道內的致病菌及毒素通過腸肝循環進入肝臟，從而改善肝臟功能。

保肝解毒湯方中茵陳可以保肝利膽退黃，現代藥理研究表明茵陳能降低血清轉氨酶，改善肝臟脂肪變性[10]，同時，通過增強肝臟對膽紅素的攝取、結合和排泄能力，促進膽紅素的清除，從而達到利膽退黃的目的[11]。赤芍可以降低血液黏稠度，減少血栓的形成，調節腸道菌群[12]。赤芍涼血化瘀，丹參活血散瘀，兩者合用可明顯改善血液黏滯度，增加肝臟血流量，清除氧自由基，從而達到減輕肝細胞壞死和炎性細胞浸潤、防止肝纖維化的目的[13]。佐以紅花、桃仁可大大加強活血祛瘀之功，進一步阻斷肝纖維化的發生發展。柴胡、白芍配伍具有柔肝緩急、疏肝解郁的作用，柴胡-芍藥配伍與單味柴胡、白芍組相比，降酶、抗氧自由基、抑制脂質過氧化的作用更強，能明顯改善肝損傷[14-15]。大黃可瀉下攻積、清熱解毒、除濕退黃，具有調節胃腸道功能、保肝利膽、降脂、消炎抑菌的作用[16]。黃芩具有清熱解毒的作用，現代藥理表明黃芩可以抑制大腸埃希菌，調節腸道菌群，減少腸道炎癥因子通過腸肝循環進入肝臟，從而減輕肝臟病理損害[17-18]。大黃聯合黃芩可顯著改善腸道菌群，且其對人結腸細胞緊密連接蛋白ZO-1有保護作用，進而保護腸黏膜屏障[19]。白術配茯苓,白術健脾燥濕，偏于守中，茯苓淡滲利濕，偏于下行，二藥相配，守中有通，健脾利尿，相得益彰。研究還表明白術茯苓藥對配伍黃芪，可調節腸道紊亂，顯著增強機體免疫力[20]。且大黃黃芩藥對泄下通便，白術茯苓藥對利尿化濕，諸藥合用，使水飲從二便分消，緩解腹脹。全方具有攻補兼施、清熱解毒、化瘀除濕之功，標本兼治。

水飛薊賓膠囊是臨床常用的保肝藥物，在部分肝損傷患者中已取得相對確切的療效，但其對NASH的治療效果仍有待進一步證實。本研究表明水飛薊賓膠囊能降低患者的肝功能及血脂水平，亦能調整腸道菌群、改善臨床癥狀。與單用水飛薊賓膠囊組相比，聯合保肝解毒湯保留灌腸后，治療總有效率由70%提升到93.3%，療效顯著提升；且患者臨床癥候評分顯著下降，表明保肝解毒湯保留灌腸可明顯改善臨床癥狀，提高臨床療效。血脂、肝功能指標較對照組降低更為明顯，說明保肝解毒湯能調節脂代謝紊亂，減輕肝損害，改善肝功能。對比對照組，患者腸道菌群中益生菌數量明顯增加，致病菌數量明顯下降，表明保肝解毒湯保留灌腸可以改善腸道菌群。

綜上所述，與單純的西藥治療相比，使用保肝解毒湯保留灌腸聯合水飛薊賓膠囊治療非酒精性脂肪性肝炎具有更好的臨床療效，能夠通過調整腸道菌群，達到改善肝功能，降低血脂，緩解臨床癥狀的目的。