肢帶型肌營養不良癥2B 型與免疫介導的壞死性肌病臨床及影像學差異分析

趙亞雯 王艷莉 王朝霞 張巍 袁云

肢帶型肌營養不良癥2B 型（LGMD2B）系DYSF基因突變導致的常染色體隱性遺傳性肌肉病，主要病理改變呈現骨骼肌肌纖維壞死、再生，伴Dysferlin蛋白缺失。發病高峰年齡為15 ～25 歲，臨床主要表現為進行性肢體近端肌無力、肌萎縮，伴不同程度肢體遠端肌無力；血清肌酸激酶（CK）水平升高10 ～50 倍［1］；骨骼肌MRI 可見下肢肌肉不同程度脂肪化伴水腫改變［2］。免疫介導的壞死性肌病（IMNM）是一組以肌纖維壞死、再生為主要病理特點的特發性炎癥性肌肉病，多于成年期發病，平均發病年齡約為50 歲［3-4］，臨床主要表現為對稱性肢體近端肌無力，血清肌酸激酶水平升高約20 倍［5-6］，骨骼肌MRI亦可見明顯水腫，少數患者還可見雙下肢后部骨骼肌明顯脂肪化改變［7］。這兩種疾病均于成年期發病，具有相似的臨床表現、血清學和骨骼肌病理改變，因此，LGMD2B 型在臨床上易被誤診為炎性肌肉病而延誤治療［8-9］。肌炎特異性抗體測定、基因檢測和肌肉組織活檢術可資鑒別。本研究對比分析LGMD2B 型與IMNM 的臨床和影像學特點，區分二者的臨床差異，以期能夠從臨床上初步鑒別診斷兩種疾病。

對象與方法

一、研究對象

選擇2014 年1 月至2018 年12 月在北京大學第一醫院神經內科門診或住院治療的LGMD2B 型和IMNM 患者各45 例。（1）LGMD2B 組：45 例患者均經骨骼肌組織活檢證實肌纖維壞死和再生，Dysferlin蛋白檢測呈陰性；經基因檢測證實DYSF基因純合或復合雜合突變；排除以腓腸肌萎縮或無力發病且臨床考慮為Miyoshi 遠端型肌營養不良癥的病例。（2）IMNM 組：45 例患者均經骨骼肌組織活檢證實肌纖維壞死和（或）再生，Dysferlin 蛋白檢測呈陽性；血清肌炎特異性抗體測定可見13 例信號識別顆粒（SRP）抗體呈強陽性、9 例3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A 還原酶（HMGCR）抗體強陽性、2 例OJ 抗體呈弱陽性、2 例KU 抗體呈弱陽性和1 例PL-7 抗體呈弱陽性，其余18 例血清抗體檢測均呈陰性。本研究經北京大學第一醫院臨床研究倫理委員會審核批準（審批號：2012-542），所有患者及其家屬對研究項目和檢測方法知情并簽署知情同意書。

二、研究方法

1.臨床資料采集 （1）血清肌酸激酶檢測：初診時抽取患者外周靜脈血3 ml，采用酶耦聯法測定血清肌酸激酶（正常參考值：25 ～195 U/L）。（2）肌力測評：采用英國醫學研究理事會（MRC）6 級測定法分別評價頸屈肌肌力、上肢近端肌力（肩內收、肩外展、屈肘、伸肘）和遠端肌力（伸腕、屈腕、握力）、下肢近端肌力（屈髖、髖內收、髖外展、屈膝、伸膝）和遠端肌力（足背伸、跖屈）。0 級，肌肉無收縮；1 級，能夠觸知肌腱收縮，但不能產生關節運動；2 級，有關節運動，但不能克服地心引力運動；3 級，能克服地心引力運動，但不能做阻力運動；4 級，能做阻力運動，但較正常肌力弱；5 級，肌力正常，運動自如。（3）肌力百分比計算：計算公式為肌力百分比（%）=肌力總和/（檢查部位總和×5）×100%［10-11］。

2. 大腿MRI 檢查 本研究有67 例患者行雙側臀部和雙大腿骨骼肌MRI 檢查，LGMD2B 組33 例、IMNM 組34 例，采用美國GE 公司生產的Sigma 3.0T MRI 掃描儀，掃描序列主要包括T1WI［重復時間（TR）480 ～620 ms、回波時間（TE）8 ms］和短時間反轉恢復（STIR）序列［重復時間6000 ～6200 ms、回波時間70 ms、反轉時間（IT）180 ms］，掃描視野（FOV）36 cm×38 cm，矩陣256×256，層厚為5 mm、層間距1 mm。分別于臀大肌層面和大腿中部層面選取大腿骨骼肌前群（股直肌、股外側肌、股中間肌、股內側肌）、內側群（縫匠肌、股薄肌、長收肌）和后群（臀大肌、大收肌、股二頭肌長頭、半腱肌、半膜肌），由兩位相互獨立的神經內科醫師根據改良Mercuri 評分標準［12］對骨骼肌脂肪浸潤程度和水腫程度進行評價，如果同一例患者雙側同一肌肉評分不同，則取雙側平均值。雙側不對稱受累定義為雙側半定量評分相差≥2 分。通過橫斷面T1WI 序列對脂肪浸潤程度進行評分：1 分，點狀高信號病灶；2 分，散在高信號病灶，病灶不融合，受累病灶<肌容積的30%；3 分，高信號病灶有小片狀融合，受累病灶占肌容積的30%～60%；4 分，大片狀融合高信號病灶，受累病灶>肌容積的60%；5 分，終末期改變，骨骼肌呈彌漫性高信號。橫斷面STIR 序列進行水腫程度評分：1 分，點狀高信號病灶，病灶不融合；2 分，信號輕度升高，骨骼肌內散在或小片狀高信號病灶，<肌容積的50%；3 分，信號明顯升高，骨骼肌內散在或小片狀高信號病灶，<肌容積的50%；4 分，信號輕度升高，骨骼肌內大片狀高信號病灶，≥肌容積的50%；5 分，信號明顯升高，骨骼肌內大片狀高信號病灶，≥肌容積的50%。分別計算每塊肌肉的脂肪浸潤和水腫評分，再對雙大腿骨骼肌前群、內側群和后群肌肉的脂肪浸潤和水腫評分進行加和，計為雙大腿骨骼肌脂肪浸潤和水腫評分。

表1 LGMD2B 組與IMNM 組患者肌力和肌力百分比的比較Table 1. Comparison of muscle strength and percentage of muscle strength between LGMD2B group and IMNM group

3.統計分析方法 采用SPSS 22.0 統計軟件行數據處理與分析。計數資料以相對數構成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗。通過Kolmogorov-Smirnov（K-S）法行正態性檢驗，呈正態分布的計量資料以均數± 標準差（±s）表示，采用兩獨立樣本的t檢驗；呈非正態分布的計量資料以中位數和四分位數間距［M（P25，P75）］表示，行Mann-WhitneyU檢驗。等級資料采用Mann-WhitneyU檢驗。以P≤0.05為差異具有統計學意義。

結 果

LGMD2B 組男性18 例，女性27 例；發病年齡為12 ～54 歲、中位值25（17，31）歲，確診年齡為13 ～65 歲、中位值28（20，39）歲；就診延誤時間為0.25 ～25.00 年，中位時間3（1，6）年。IMNM 組男性15 例，女性30 例；發病年齡為2 ～69 歲、中位值為46（27，56）歲，確 診 年 齡6.00 ～69.30 歲、中 位 值47.00（28.00，57.70）歲；就診延誤時間0.04 ～5.00 年，中位時間1.00（0.50，1.20）年。兩組患者一般資料比較，LGMD2B 組患者發病年齡（Z=-3.605，P=0.000）和確診年齡（Z=-2.757，P=0.006）早于、就診延誤時間長于（Z=-4.749，P=0.000）IMNM 組，而性別差異無統計學意義（χ2=0.000，P=0.833）。

IMNM 組患者頸屈肌肌力（P=0.000）和肌力百分比（P=0.000），以及上肢近端肌力（P=0.000）和肌 力 百 分 比（P= 0.000）均 低 于LGMD2B 組，而LGMD2B 組患者下肢遠端肌力（P=0.001）和肌力百分比（P=0.004）則低于IMNM 組，其余骨骼肌肌力和肌力百分比組間差異無統計學意義（均P>0.05，表1）。LGMD2B 組患者血清肌酸激酶水平為949 ～38 450 U/L、中位值5584（4000，11 343）U/L，IMNM組患者血清肌酸激酶為201 ～17 665 U/L、中位值5100（2141，7666）U/L；組間差異具有統計學意義（Z=-2.247，P=0.025）。

33 例LGMD2B 型患者雙大腿MRI 檢查可見以前群肌和后群肌顯著的輕至中度脂肪浸潤，伴彌漫性輕度水腫（圖1）。34 例IMNM 患者雙大腿MRI 檢查以后群肌水腫最為明顯，但脂肪化程度較輕（圖2）。LGMD2B 型患者雙大腿前群肌（P=0.003）和后群肌（P=0.011）脂肪浸潤程度高于IMNM 患者，而IMNM 患者雙大腿后群肌水腫程度低于LGMD2B 型患者（P=0.000），其余肌群脂肪浸潤和水腫程度組間差異無統計學意義（均P>0.05，表2）。

圖1 男性LGMD2B 型患者，30 歲。雙大腿MRI 檢查所見 1a 橫斷面T1WI 顯示脂肪浸潤，以前群肌和后群肌明顯 1b 橫斷面STIR 序列顯示各肌群彌漫性輕度水腫Figure 1 A 30-year-old male patient was diagnosed as LGMD2B. Thigh MRI findings Axial T1WI showed fatty infiltration of thigh muscles, with significant anterior and posterior mass muscles (Panel 1a). Axial STIR showed diffuse mild edema (Panel 1b).

圖2 女性IMNM 患者，47 歲。雙大腿MRI 檢查所見 2a 橫斷面T1WI 可見以大腿后群肌為主的脂肪浸潤 2b 橫斷面STIR 序列可見以大腿后群肌為主的中至重度水腫Figure 2 A 47-year-old female patient was diagnosed as IMNM. Thigh MRI findings Axial T1WI showed fatty infiltration of thigh muscles, with significant posterior mass muscles (Panel 2a). Axial STIR showed moderate to severe edema of thigh muscles, with significant posterior mass muscles (Panel 2b).

表2 LGMD2B 組與IMNM 組患者雙大腿骨骼肌脂肪浸潤和水腫評分的比較［M（P25，P75）］Table 2. Comparison of skeletal muscle fatty infiltration and edema scores between LGMD2B group and IMNM group[M (P25, P75)]

討 論

本研究LGMD2B 型和IMNM 患者均以女性多見［60%（27/45）和66.67%（30/45）］，與Miller 等［4］和Hengstman 等［13］報告的IMNM 在女 性 中 更 有 發 病 優勢相一致，但并未發現兩種疾病存在性別差異。既往研究顯示，LGMD2B 型患 者發病年齡約25 歲［1］；IMNM 多于成年期發病，發病年齡約40 歲［3］。本研究LGMD2B 型患者中位發病年齡為25（17，31）歲，早于IMNM 患者的46（27，56）歲。LGMD2B 型患者通常呈隱匿發病，故就診延誤時間較長［14-16］；IMNM則以急性或亞急性發病更為常見，就診較早［17］。本研究LGMD2B 型患者中位診延誤時間為3（1，6）年，長于IMNM 患者的1.00（0.50，1.20）年。上述研究結果提示發病早且病程長者更傾向于LGMD2B 型。

本研究LGMD2B 型和IMNM 患者在肢體不同部位的肌力百分比和肌力下降程度存在明顯差異，LGMD2B 型患者主要表現為下肢遠端肌力下降且病情更為嚴重，與既往文獻報道相一致［14，16］，而IMNM患者以頸屈肌和上肢近端肌力下降為主且更嚴重。既往文獻報道，IMNM 患者大多表現為以四肢近端為主的肌無力，頸屈肌受累多見［13，18-19］。國外研究顯示，約78%的IMNM 患者存在頸屈肌無力［3］，而國內僅發現約59.65%的IMNM 患者存在頸屈肌無力［6］。本研究LGMD2B 型患者亦呈現頸屈肌和四肢近端肌力下降但下降程度低于IMNM 患者的特點，而四肢遠端肌力下降程度高于IMNM 患者，提示上肢近端肌無力輕微而下肢遠端肌無力嚴重的患者更傾向于LGMD2B 型。研究顯示，IMNM 患者血清肌酸激酶水平顯著升高［18-19］。本研究LGMD2B 型患者血清肌酸激酶水平明顯高于IMNM 患者，且部分IMNM 患者病程中肌酸激酶水平可恢復正常，推測可能由于肌纖維壞死程度較輕或肌纖維壞死程度過重、殘留功能肌纖維較少，也可能是由于病情處于相對靜止期［3］。因此，結合更高水平的血清肌酸激酶，可進一步支持LGMD2B 型的診斷。

上述臨床表現的差異性亦可在影像學上得到驗證，本研究雙大腿MRI 顯示兩組患者骨骼肌脂肪浸潤和水腫程度，以及分布范圍存在差異，LGMD2B型患者骨骼肌脂肪浸潤主要見于前群肌和后群肌、肌肉水腫主要見于前群肌，與既往研究相近［2，20-21］。亦有相關研究顯示，脂肪浸潤程度可用于評估LGMD2B 型疾病進展［22］。IMNM 患者骨骼肌脂肪浸潤和水腫均以大腿后群肌常見，與Suzuki 等［23］的研究結果相一致。結合既往多項研究結果［24-26］，我們認為雙下肢近端肌肉水腫與IMNM 的疾病活動性密切相關，是評估IMNM 疾病活性的可靠指標，而出現大腿前群肌明顯脂肪浸潤應首先考慮LGMD2B 型的可能。

綜上所述，LGMD2B 型和IMNM 這兩種以肢帶肌無力為主要表現的肌肉病存在明顯的臨床和影像學差異，前者具有更早的發病年齡、更長的病程、更差的下肢遠端肌力、更高的血清肌酸激酶水平，以及更嚴重的大腿前群肌和后群肌脂肪化，后者則以頸屈肌和上肢近端肌無力癥狀更為嚴重，以及大腿后群肌水腫更明顯，對于臨床鑒別診斷兩種疾病具有重要意義。