炎癥對(duì)顱內(nèi)外動(dòng)脈重度狹窄或閉塞影響的臨床研究

李珺 趙蕾 付偉 武劍

動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄或閉塞是缺血性卒中的重要病因，探究顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄部位相關(guān)危險(xiǎn)因素，有助于了解其發(fā)病機(jī)制，可為預(yù)防與治療提供新的思路。炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素之一［1-2］，近年雖有學(xué)者報(bào)告有關(guān)炎癥對(duì)顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄或閉塞流域（顱內(nèi)或顱外區(qū)域、前循環(huán)或后循環(huán)區(qū)域）的影響［3］，但對(duì)于炎癥是否選擇性影響?yīng)M窄或閉塞部位（即特定某支顱內(nèi)外動(dòng)脈）的研究鮮有報(bào)道。血清超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）是一項(xiàng)能夠反映機(jī)體炎癥狀態(tài)的生物學(xué)指標(biāo)，本研究通過對(duì)100 例急性缺血性卒中患者臨床資料的回顧分析，以篩查顱內(nèi)外動(dòng)脈重度狹窄或閉塞部位相關(guān)影響因素，探究炎癥對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄或閉塞部位的影響是否具有選擇性，從而為進(jìn)一步闡明顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄機(jī)制以及制定急性缺血性卒中預(yù)防與治療策略提供依據(jù)。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

1.納入標(biāo)準(zhǔn) （1）急性缺血性卒中的診斷參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，并且TOAST 病因分型為大動(dòng)脈粥樣硬化型（LAA 型）［5］。（2）經(jīng)頸動(dòng)脈超聲+頭部MRA 或頭頸部CTA 或DSA 證實(shí)顱內(nèi)外動(dòng)脈重度狹窄或閉塞。（3）年齡≥18 歲。（4）發(fā)病至入院時(shí)間<7 d。（5）已行抗栓治療。（6）入院2 d 內(nèi)完善血清hs-CRP 測(cè)定。

2.排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并引起全身免疫反應(yīng)或血清hs-CRP 升高的其他疾病，如腫瘤、嚴(yán)重感染、嚴(yán)重腎功能障礙。（2）心源性栓塞，出血性卒中。（3）臨床資料不完整者。

3.一般資料 根據(jù)上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇2018 年9 月至2019 年4 月在清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的急性缺血性卒中患者共100 例，男性74 例，女性26 例；年齡21 ～87 歲，平均（64.14±12.04）歲；發(fā)病至入院時(shí)間0 ～6 d，中位時(shí)間1（1，2）d；TOAST 病因分型均為L(zhǎng)AA 型。

二、研究方法

1.臨床資料采集 （1）詳細(xì)記錄入組病例性別、年齡、發(fā)病至入院時(shí)間、既往史（高血壓、糖尿病、冠心病、房顫、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、腦卒中病史）和吸煙史。（2）采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖（3.90 ～6.10 mmol/L）、血清總膽固醇（TC，<5.18 mmol/L）、甘油三酯（TG，0 ～1.70 mmol/L）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C，<3.37 mmol/L）以及高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C，>1.04 mmol/L），酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法測(cè)定血清同型半胱氨酸（Hcy，5 ～15 μmol/L），顆粒增強(qiáng)免疫比濁法（PETIA）測(cè)定血清hs-CRP（<5 mg/L）。（3）顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄程度判斷：按北美癥狀性頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)試驗(yàn)（NASCET）［6］制定的狹窄率標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄程度［狹窄率（%）=（狹窄遠(yuǎn)段正常動(dòng)脈管徑-狹窄段殘留管徑）/ 狹窄遠(yuǎn)段正常動(dòng)脈管徑× 100%］，狹窄率達(dá)70%～99%為重度狹窄，100%為閉塞。

2.實(shí)驗(yàn)分組 首先，根據(jù)影像學(xué)資料和狹窄程度分為重度狹窄/閉塞組和對(duì)照組，重度狹窄/閉塞組定義為任一顱內(nèi)外動(dòng)脈存在重度狹窄或閉塞，然后進(jìn)一步分為不同亞組；對(duì)照組為顱內(nèi)外動(dòng)脈均無狹窄。（1）根據(jù)責(zé)任血管分：共分為9 個(gè)動(dòng)脈血管狹窄型亞組，顱內(nèi)動(dòng)脈包括大腦中動(dòng)脈（MCA）、大腦前動(dòng)脈（ACA）、大腦后動(dòng)脈（PCA）、基底動(dòng)脈（BA）、椎動(dòng)脈（VA）和頸內(nèi)動(dòng)脈（ICA）顱內(nèi)段，顱外動(dòng)脈包括頸動(dòng)脈顱外段、椎動(dòng)脈顱外段和鎖骨下動(dòng)脈（SA）。（2）根據(jù)顱內(nèi)或顱外狹窄分：分為顱內(nèi)動(dòng)脈病變（僅顱內(nèi)動(dòng)脈存在重度狹窄或閉塞）、顱外動(dòng)脈病變（僅顱外動(dòng)脈存在重度狹窄或閉塞）和顱內(nèi)外動(dòng)脈病變（顱內(nèi)外動(dòng)脈均存在重度狹窄或閉塞）共3 個(gè)亞組。（3）根據(jù)病變位于前循環(huán)還是后循環(huán)分：分為前循環(huán)病變亞組（僅前循環(huán)存在重度狹窄或閉塞）、后循環(huán)病變亞組（僅后循環(huán)存在重度狹窄或閉塞）、前循環(huán)合并后循環(huán)病變亞組（前循環(huán)和后循環(huán)均存在重度狹窄或閉塞）。（4）根據(jù)病變血管數(shù)目分：分為單支血管病變亞組和多支血管病變亞組。

3.統(tǒng)計(jì)分析方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)。呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；重度狹窄或閉塞各亞組之間血清hs-CRP 的比較行Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)（H檢驗(yàn)）。顱內(nèi)外動(dòng)脈重度狹窄或閉塞部位相關(guān)危險(xiǎn)因素的篩查采用單因素和多因素后退法Logistic 回歸分析（α入=0.05，α出=0.10）。以P≤0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 重度狹窄/閉塞組與對(duì)照組患者臨床資料的比較Table 1. Comparison of clinical characteristics between severe stenosis/occlusion group and control group

結(jié) 果

根據(jù)血管影像學(xué)資料和狹窄程度，本組100 例急性缺血性卒中患者分為重度狹窄/閉塞組72 例和對(duì)照組28 例，重度狹窄/閉塞組患者既往糖尿病史比例（P=0.000）、腦卒中病史比例（P=0.026）和血清hs-CRP（P=0.035）均高于對(duì)照組，其余各項(xiàng)指標(biāo)組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05，表1）。單因素Logistic 回歸分析顯示，糖尿病（P=0.001）以及血清hs-CRP（P=0.001）是急性缺血性卒中患者顱內(nèi)外動(dòng)脈重度狹窄或閉塞的危險(xiǎn)因素（表2，3）。將上述兩項(xiàng)因素代入多因素Logistic 回歸方程，結(jié)果顯示，糖尿病（OR=11.092，95%CI：2.288 ～53.774；P=0.003）和 血 清hs-CRP（OR= 1.553，95%CI：1.184 ～2.036；P=0.001）仍為急性缺血性卒中患者顱內(nèi)外動(dòng)脈重度狹窄或閉塞的危險(xiǎn)因素（表4）。

依據(jù)病變部位位于顱內(nèi)還是顱外，將72 例顱內(nèi)外動(dòng)脈重度狹窄或閉塞患者分為顱內(nèi)動(dòng)脈病變亞組49 例、顱外動(dòng)脈病變亞組11 例和顱內(nèi)合并顱外動(dòng)脈病變亞組12 例，各亞組患者血清hs-CRP 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.868，表5）；根據(jù)病變部位位于前循環(huán)還是后循環(huán)進(jìn)行分組，前循環(huán)病變亞組37 例、后循環(huán)病變亞組18 例和前循環(huán)合并后循環(huán)病變亞組17 例，各亞組患者血清hs-CRP 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.722，表6）；根據(jù)病變血管數(shù)目分組，單支血管病變亞組41 例、多支血管病變亞組31 例，兩亞組患者血清hs-CRP 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.596，表7）。不同責(zé)任血管病變亞組（大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈、基底動(dòng)脈、椎動(dòng)脈顱內(nèi)段、頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段、頸動(dòng)脈顱外段、椎動(dòng)脈顱外段、鎖骨下動(dòng)脈）患者血清hs-CRP 水平升高比例差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.917，表8）。

表2 顱內(nèi)外動(dòng)脈重度狹窄或閉塞相關(guān)危險(xiǎn)因素變量賦值表Table 2. The variable assignment of related risk factors for severe stenosis/occlusion of intracranial or extracranial arteries

表3 顱內(nèi)外動(dòng)脈重度狹窄或閉塞危險(xiǎn)因素的單因素Logistic回歸分析Table 3. Univariate Logistic regression analysis of related risk factors for severe stenosis/occlusion of intracranial or extracranial arteries

表4 顱內(nèi)外動(dòng)脈重度狹窄或閉塞危險(xiǎn)因素的多因素后退法Logistic 回歸分析Table 4.Multivariate backward Logistic regression analysis of related risk factors for severe stenosis/occlusion of intracranial or extracranial arteries

討 論

顱內(nèi)外動(dòng)脈重度狹窄（70%～99%）患者缺血性卒中復(fù)發(fā)率較高，因此積極尋找相關(guān)危險(xiǎn)因素至關(guān)重要。動(dòng)脈粥樣硬化是顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄或閉塞最為常見的原因［7］，是一種血管壁內(nèi)發(fā)生的慢性炎癥性疾病，不僅是單純的脂質(zhì)沉積，而且多種炎性細(xì)胞和炎性因子在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展和血栓形成過程中發(fā)揮重要作用［1，8］。C-反應(yīng)蛋白是一項(xiàng)典型的急性期炎性因子，可以通過高敏感性檢測(cè)進(jìn)行測(cè)定，是目前最具研究前景的炎性生物學(xué)指標(biāo)之一［9-10］。本研究結(jié)果顯示，血清超敏C-反應(yīng)蛋白水平升高者發(fā)生顱內(nèi)外動(dòng)脈重度狹窄或閉塞的風(fēng)險(xiǎn)是 正 常 者 的1.553 倍（95%CI：1.184 ～2.036，P=0.001），證實(shí)超敏C-反應(yīng)蛋白是急性缺血性卒中患者發(fā)生顱內(nèi)外動(dòng)脈重度狹窄或閉塞的危險(xiǎn)因素，有可能成為其炎性預(yù)測(cè)因子，提示炎癥與顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄或閉塞密切相關(guān)，此與既往研究相一致［3，11-13］。

流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)缺血性卒中患者顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄或閉塞部位存在明顯差異［14］，好發(fā)于顱內(nèi)動(dòng)脈，其發(fā)生機(jī)制一方面與遺傳易感性和環(huán)境因素有關(guān)［15-17］，另一方面可能與不同危險(xiǎn)因素對(duì)病變部位的影響不同有關(guān)［3］。既往針對(duì)顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄或閉塞部位影響因素的研究主要局限于傳統(tǒng)的動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素，Turan 等［18］發(fā)現(xiàn)，大腦中動(dòng)脈狹窄好發(fā)于女性和黑種人，頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者易罹患糖尿病，椎動(dòng)脈狹窄患者易患冠狀動(dòng)脈疾病，高齡的基底動(dòng)脈狹窄患者則易發(fā)生高脂血癥，Yasaka等［19］和Gorelick 等［20］一致認(rèn)為，高血壓不能作為顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄或閉塞部位的預(yù)測(cè)因素。近年來，有少數(shù)研究報(bào)道了炎癥對(duì)顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄或閉塞流域的影響，魏薇等［3］的研究顯示，顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄組患者血清C-反應(yīng)蛋白水平分別高于單純顱外動(dòng)脈狹窄組（P= 0.001）和單純顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄組（P=0.018），而單純顱外動(dòng)脈狹窄組與單純顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄組之間無顯著差異，但該項(xiàng)研究未探討炎癥對(duì)顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄或閉塞部位的影響。本研究根據(jù)責(zé)任血管、病變部位（顱內(nèi)或顱外、前循環(huán)或后循環(huán)）、病變血管數(shù)目將顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄或閉塞患者分為不同亞組，結(jié)果提示，顱內(nèi)動(dòng)脈病變亞組、顱外動(dòng)脈病變亞組與顱內(nèi)合并顱外動(dòng)脈病變亞組，前循環(huán)病變亞組、后循環(huán)病變亞組與前循環(huán)合并后循環(huán)病變亞組，單支血管病變亞組與多支血管病變亞組之間血清超敏C-反應(yīng)蛋白水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且不同責(zé)任血管病變亞組（大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈、基底動(dòng)脈、椎動(dòng)脈顱內(nèi)段、頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段、頸動(dòng)脈顱外段、椎動(dòng)脈顱外段、鎖骨下動(dòng)脈）患者血清超敏C-反應(yīng)蛋白水平升高比例差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此推測(cè)，盡管炎癥與顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄或閉塞的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但并不影響病變部位和病變血管數(shù)目，對(duì)病變部位的影響不具有選擇性，對(duì)不同血管的作用機(jī)制可能相似，并非造成顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄或閉塞發(fā)生率存在差異的原因。

本研究?jī)H為一項(xiàng)基于單中心的回顧性病例研究，存在選擇偏倚；病例數(shù)較少，可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。然而，本研究通過篩查顱內(nèi)外動(dòng)脈重度狹窄或閉塞部位相關(guān)危險(xiǎn)因素，以探究炎癥對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄或閉塞部位的影響，目前尚未見國(guó)內(nèi)外類似報(bào)道，從而為闡明顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄機(jī)制以及制定急性缺血性卒中預(yù)防與治療策略提供依據(jù)。

表5 病變位于顱內(nèi)或顱外的3 個(gè)亞組患者血清hs-CRP水平的比較［M（P25，P75），mg/L］Table 5. Comparison of serum hs-CRP in 3 subgroups with intracranial or extracranial lesions [M (P25, P75), mg/L]

表6 病變位于前循環(huán)或后循環(huán)的3 個(gè)亞組患者血清hs-CRP 水平的比較［M（P25，P75），mg/L］Table 6. Comparison of serum hs-CRP in 3 subgroups with anterior or posterior circulation lesions[M (P25, P75), mg/L]

表7 單支血管病變亞組與多支血管病變亞組患者血清hs-CRP 水平的比較［M（P25，P75），mg/L］Table 7. Comparison of serum hs-CRP in patients of multi - artery stenosis/occlusion group and single - artery stenosis/occlusion group [M (P25, P75), mg/L]

表8 不同責(zé)任血管亞組患者血清hs-CRP 水平升高比例的比較［例（%）］*Table 8. Comparison of the proportion of elevated serum hs- CRP in patients with different responsibilty vascular subgroups [case (%)]*