視網膜動脈硬化與缺血性腦卒中的關系及激光掃描眼鏡檢測的臨床價值

徐振強 王惠云 黎良達 陸勤康

視網膜微血管是視網膜中央動脈和視網膜中央靜脈的終末支，它與全身血管聯系密切，無需通過有創檢查就能提示有關身體微循環系統相關病變的發生[1-3]。眼底血管異常和高血壓、糖尿病的相關性已經被大量研究證實，學者們已制定出評估高血壓、糖尿病危險度的眼底血管病分級標準[4-5]，但眼底動脈異常和缺血性腦卒中的關系研究仍處于起步階段。雖然近十幾年來有進行大規模的基于人群的研究，且一致認為視網膜局灶性小動脈變窄、彎曲度增加、分形維數減少、動靜脈比降低、動靜脈交叉征等動脈硬化改變不僅與缺血性腦卒中有關，而且獨立于其他各種血管危險因素[6-10]；但大多數研究只著重于觀察動脈的局部改變、未聯合各個視網膜動脈硬化指標評價缺血性腦卒中，且獲取的眼底照片清晰度低、觀察范圍小。本研究采用歐堡Daytona激光掃描檢眼鏡獲取的眼底照片分辨率高、觀察范圍大，并首次引入視網膜動脈硬化評分，探究視網膜動脈硬化與缺血性腦卒中的相關性。通過比較聯合視網膜動脈硬化評估指標評價與其各個單獨評價缺血性腦卒中、視網膜動脈硬化總評分評價與傳統視網膜動脈硬化評分評價缺血性腦卒中的診斷效能，以探求從眼底動脈評價缺血性腦卒中更好的評估方法，從而更有效地在人群中通過快速、無創、廉價的方法篩查出缺血性腦卒中高危人群。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選取2018年10月至2019年5月于本院就診的患者125例，其中缺血性腦卒中患者63例（117眼），無缺血性腦卒中病史的住院患者62例（115眼）。納入標準：（1）新發的缺血性腦卒中/無缺血性腦卒中病史的住院患者；（2）年齡 50～80 歲；（3）有自愿接受眼底檢查記錄。排除標準：（1）有眼部炎癥、高度近視、青光眼及非血管性的眼底疾病；（2）近6個月有眼部手術史；（3）不能做眼底照相或眼底成像不佳；（4）有明顯全身重大疾病；（5）曾有腦部血管疾病治療史。本研究經本院倫理委員會批準，所有患者及其家屬均知情同意。

1.2 缺血性腦卒中的診斷與評估

1.2.1 缺血性腦卒中的診斷 根據患者臨床表現、體征、癥狀及輔助檢查進行確診并及分類，且符合1995年第四屆全國腦血管病修訂診斷和中國急性缺血性腦卒中診治指南2018版標準[11]。

1.2.2 缺血性腦卒中的評估 收集所有患者的基本信息包括性別、年齡、吸煙史、酗酒史、高血壓病史、糖尿病史、收縮壓、舒張壓、FPG、TC、TG、HDL、LDL 及缺血性腦卒中組患者的美國國立衛生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）評分，以上數據均通過病歷系統獲取。其中NIHSS評分是Thmos發明的一個包含15個項目的用于檢查神經功能的量表，它主要從凝視、意識水平、視野、上肢運動、下肢運動、面癱、共濟失調、感覺、語言、構音障礙、忽視癥等方面對卒中患者進行評估[12]。

1.3 視網膜動脈硬化評估 本研究主要涉及的視網膜動脈硬化評估指標包括傳統視網膜動脈硬化評分、視網膜動脈硬化總評分及視網膜中央動脈等效直徑（central retinal artery equivalent，CRAE）。

1.3.1 傳統視網膜動脈硬化評分及視網膜動脈硬化總評分 采用歐堡Daytona眼底激光掃描檢眼鏡（英國Optos公司）行免散瞳視網膜血管照相，獲取的眼底照片先通過Photoshop處理軟件繪制出視盤輪廓以及距視盤邊緣0.5、1和4 PD的同心圓曲線，統計距視盤邊緣4 PD環形區域內動脈的所有病變并分別進行動脈硬化分級。每個病變根據視網膜動脈硬化分級給予相應的計分（0級記0分，1級記1分，以此類推），最后合計所有病變分數。以記錄的最高視網膜動脈硬化改變所對應的評分代表傳統視網膜動脈硬化評分；以病變總分數代表視網膜動脈硬化總評分。所有數據測量及計算均由同一經驗豐富的醫生完成。視網膜動脈根據Scheie分級[13]進行硬化分級（表1）。為全面評價視網膜動脈硬化情況，本次研究增加0級和5級。其中0級為眼底血管未及明顯上述改變，5級為發生視網膜病變（出血、滲出、水腫等）。為了確保測量數據的可重復性，筆者抽取50個樣本進行二次測量，并得出了組內相關系數為0.839～0.945。傳統視網膜動脈硬化評分表示眼底動脈硬化的局部改變，視網膜動脈硬化總評分表示眼底動脈硬化的整體改變。

表1 Scheie分級

1.3.2 CRAE 采用歐堡Daytona自帶系統對距離視盤邊緣0.5～1 PD環形區域內6條直徑較大視網膜動脈分支放大5倍后進行測量，每條血管測量3次后取平均值，每次測量間距相等（圖1，插頁），并運用修正的Knudston-Parr-Hubbard 公式（W=0.88×（W12+W22）1/2，W：主干血管的直徑，W1：較細分支的直徑，W2：較粗分支的直徑）迭代計算出等效的視網膜中央動脈直徑[14]。所有數據測量及計算均由同一經驗豐富的醫生完成。為了確保測量數據的可重復性，筆者抽取50個樣本進行二次測量，并得出了組內相關系數為0.835～0.943。

圖1 視網膜動脈等效直徑的測量（注：區域A表示距離視盤邊緣0.5 PD的環形區域，區域B表示距離視盤邊緣0.5～1 PD環形區域，pixel為測量單位；對區域B內6條直徑較大視網膜動脈分支放大5倍后進行測量）

1.4 統計學處理 采用SPSS 18.0統計軟件。計量資料用表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用簡單線性回歸分析視網膜動脈硬化指標與NIHSS評分的相關性。采用多因素logistic回歸分析模型估計95%CI的OR值以確定視網膜動脈硬化指標是否為缺血性腦卒中的獨立危險因素。最后通過繪制ROC曲線來確定從眼底動脈評價缺血性腦卒中的診斷效能。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料及NIHSS評分比較 結果顯示兩組患者在吸煙史、高血壓病史、糖尿病史、收縮壓、舒張壓、FPG、TC、TG、HDL、LDL、傳統視網膜動脈硬化評分、視網膜動脈硬化總評分及CRAE方面比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），而在性別、年齡及酗酒史方面比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者臨床資料及NIHSS評分比較

2.2 NIHSS評分與視網膜動脈硬化評估指標的相關性散點圖顯示NIHSS評分和視網膜動脈硬化總評分（r2=0.011）及 CRAE（r2=0.004）均無明顯線性關系，見圖 2。

2.3 視網膜動脈硬化評估指標和缺血性腦卒中的相關性 校正高血壓、糖尿病史、高脂血癥及其他危險因素（吸煙史、收縮壓、舒張壓、TC、FPG、HDL、LDL）前后，結果顯示視網膜動脈硬化總評分、傳統視網膜硬化評分及CRAE均與缺血性腦卒中相關（均P＜0.05）。見表3。

2.4 各個視網膜動脈硬化指標單獨評價與聯合各個指標評價缺血性腦卒中的ROC曲線 采用傳統視網膜動脈硬化評分、視網膜動脈硬化總評分、CRAE及視網膜動脈硬化總評分聯合CRAE評價缺血性腦卒中發作風險的 AUC（95%CI）分別為 0.567（95%CI：0.494～0.641）、0.597（95%CI：0.524～0.670）、0.774（95%CI：0.715～0.832）及 0.897（95%CI：0.859～0.935），最佳參數值分別為 1.50（靈敏度 0.923，特異度 0.191）、10.50（靈敏度 0.735，特異度 0.435）、10.08（靈敏度 0.730，特異度 0.692）及 0.04（靈敏度0.709，特異度0.913），見圖3。

圖2 NIHSS評分與視網膜動脈硬化評估指標的相關性（a：CRAE與NIHSS評分的散點圖；b：視網膜動脈硬化總評分與NIHSS評分的散點圖；NIHSS為美國國立衛生研究院卒中量表；CRAE為視網膜中央動脈等效直徑）

3 討論

動脈粥樣硬化的特點是受累動脈病變從內膜開始，逐漸蛻變和鈣化，導致動脈壁增厚變硬、血管腔狹窄，它的發生及發展累及全身所有動脈。缺血性腦卒中的發生通常是建立在動脈粥樣硬化基礎上，繼而發生神經元損傷及腦部微循環障礙[15]。視網膜微血管與全身血管聯系密切，它的結構異常大多也是受動脈粥樣硬化的影響。現已有研究證實視網膜血管與大腦小血管有共同的解剖、組織、病理、生理特征[16]，腦小血管病變與眼底血管病變有著許多相似之處，借助于眼底血管的觀察有助于了解腦小血管病變，而腦小血管病變又是缺血性腦卒中發生、發展的重要病理基礎。

研究發現視網膜中央動脈變窄、視網膜中央靜脈變寬、局灶性小動脈變窄、動靜脈交叉征是腔隙性腦梗死的預測因素[17]。Rhee等[6]研究發現視網膜小動脈直徑的巨大變化與顱內動脈狹窄（ICAS）有關，提示視網膜血管與腦血管網絡早期改變可能存在關系。且ICAS是缺血性腦卒中的主要原因，據報道在亞洲的發病率高達50%[18]。研究證明不同分型缺血性腦卒中的視網膜動硬化改變存在著異同[17，19]，這可能與高血壓病、糖尿病及高脂血癥是動脈硬化的主要危險因素及不同亞型的缺血性腦卒中各自的發病機制[20-22]有關。本研究顯示兩組在吸煙史、高血壓病史、糖尿病史、收縮壓、舒張壓、FPG、TC、TG、HDL、LDL、傳統視網膜動脈硬化評分、視網膜動脈硬化總評分及CRAE方面比較差異有統計學意義，這與以往其他研究結論大致相符[23-24]。傳統視網膜動脈硬化評分、視網膜動脈硬化總評分及CRAE是缺血性腦卒中的獨立危險因素。因此，當視網膜動脈直徑出現異常改變或動脈硬化改變時，腦血管系統亦有可能出現相應變化，因此通過觀測視網膜動脈硬化程度的變化，可以提前進行干預治療從而更有效預防缺血性腦卒中的發生。

另外，繪制ROC曲線評估傳統視網膜動脈硬化評分、視網膜動脈硬化總評分、CRAE及視網膜動脈硬化總評分聯合CRAE對缺血性腦卒中的診斷效能，結果顯示 AUC（95%CI）分別為 0.567（95%CI：0.494～0.641）、0.597（95%CI：0.524～0.670）、0.774（95%CI：0.715～0.832）及 0.897（95%CI：0.859～0.935），最佳參數值分別為 1.50（靈敏度 0.923，特異度 0.191）、10.50（靈敏度 0.735，特異度 0.435）、10.08（靈敏度 0.730，特異度 0.692）及 0.04（靈敏度0.709，特異度0.913），發現除了傳統視網膜動脈硬化評分對缺血性腦卒中的診斷效能不高，其余參數都有一定的診斷效能，且聯合視網膜動脈硬化指標（視網膜動脈硬化總評分與CRAE）評價缺血性腦卒中的診斷效能最高（0.897比0.774，0.897比 0.597）。因此，采用整個眼底的動脈硬化表現比局部眼底硬化表現，聯合各個視網膜動脈硬化指標比其各個單獨來預測缺血性腦卒中的發生更具臨床效力。但本研究缺少縱向隨訪研究，還需進一步加以證實。

表3 視網膜動脈硬化評估指標和缺血性腦卒中的相關性

圖3 聯合各個視網膜動脈硬化指標評價與其各個單獨評價缺血性腦卒中的ROC曲線（a：傳統視網膜動脈硬化評分ROC曲線；b：視網膜動脈硬化總評分ROC曲線；c：CRAE ROC曲線；d：視網膜動脈硬化總評分聯合CRAE ROC曲線）

缺血性腦卒中面臨預后不理想的問題，且患者起病急、病情惡化速度快，需要及時給予有效的治療。目前多見的診斷技術包括CT平掃、核磁共振、CT血管造影（CTA）及經顱多普勒超聲診斷等。CT平掃于對細微病變的捕捉能力較差，核磁共振、CTA價格昂貴，經顱多普勒超聲無法有效鑒別合并先天性血管畸形、移位、迂曲的被檢者。而通過歐堡Daytona觀測視網膜動脈硬化的改變來評估缺血性腦卒中，具有無創性、廉價、安全有效等優勢，可以快速篩查出腦卒中的高危人群。相比以往研究，本研究更著重于觀察眼底動脈的整體改變、聯合了各個視網膜動脈硬化指標評價缺血性腦卒中，且獲取的眼底照片清晰度高、觀察范圍廣。當然，本研究屬于回顧性研究，與其他大多數為前瞻性的研究相比，存在一些不足：未進一步比較不同年齡段的缺血性腦卒中患者與視網膜動脈硬化的關系；未比較歐堡Daytona與普通眼底照相機的研究結果差異；實驗數據基本上都是人工手動測量或評估后獲取的，與其他通過半自動化計算機獲取的研究相比主觀性偏強，誤差會偏大。

綜上所述，缺血性腦卒中組的視網膜動脈硬化改變更明顯，表明視網膜動脈硬化與缺血性腦卒中具有一定聯系。聯合視網膜動脈硬化總評分及CRAE的變化對缺血性腦卒中高危人群篩查更具有一定的臨床價值。因此，通過歐堡Daytona觀測視網膜中央動脈直徑及視網膜動脈總體硬化程度的變化，可以更有效地在人群中通過快速、無創、廉價的方法篩查出缺血性腦卒中高危人群。