基于數據挖掘及復雜網絡技術探討周仲瑛教授治療哮喘發(fā)作期經驗*

邵臧杰 王盼盼 李 紅 吳峰妹 楊 菊 葉 放△

（1.南京中醫(yī)藥大學，國醫(yī)大師周仲瑛傳承研究工作室，江蘇 南京 210029；2.江蘇省昆山市中醫(yī)院，國醫(yī)大師周仲瑛傳承研究工作室昆山工作站，江蘇 昆山 215300）

哮喘是呼吸科常見疾病，是由多種細胞參與的氣道慢性炎癥性疾病。其危害著全球約3億人健康，且其患病率呈逐年遞增的趨勢。有研究表示哮喘在我國的發(fā)病人數與發(fā)病率也在逐年增加［1］。中醫(yī)對哮喘的認識已有幾千年，其對哮喘的療效確切，同時近年來在哮喘發(fā)作期的研究中取得了一定的成績。

名醫(yī)經驗是中醫(yī)知識寶庫中的精華部分，而醫(yī)案是名醫(yī)經驗的重要載體，所以需要加強名醫(yī)醫(yī)案的學習，從中提取出名醫(yī)治療經驗，并將之運用于臨床［2］。中醫(yī)界近年逐漸重視通過名老中醫(yī)“原汁原味”的臨證醫(yī)案進行定量化的研究，通過病例組群體的信息尋找其治療的規(guī)律性，特別是隱性知識的發(fā)現，以求更全面準確地領會名醫(yī)們的臨床經驗［3］。國醫(yī)大師周仲瑛教授從事中醫(yī)內科臨床工作幾十年，積累了豐富的臨床診療經驗，在中醫(yī)內科急難癥領域具有深厚的造詣，對哮喘發(fā)作期的治療有著獨到的治療經驗。本研究擬通過周老病案的數據化處理，采用多種數據挖掘及復雜網絡的技術方法，發(fā)掘其“機-證-方-藥”規(guī)律，解析其辨治思路，總結其學術思想及臨床經驗。

1 資料與方法

1.1 病案選擇

1）納入標準：符合《GINA哮喘防治指南（2019年版）》［4］的哮喘診斷標準；資料相對完整，內容包括患者一般情況、臨床表現、診斷、舌脈象、病機、治法、方藥等。2）排除標準：合并有嚴重的心、腦、腎等系統相關疾病；病案缺失內容較多；哮喘緩解期病案其他導致喘促癥狀的疾病。

1.2 病例資料

本文病案來源于國醫(yī)大師周仲瑛傳承工作室數據庫，選擇1988年1月至2015年1月期間經周老親自診治的哮喘發(fā)作期患者，病案內容均由周老口述，學生電腦記錄存檔，病例資料內容包括患者的一般資料、四診信息（癥狀、體征、苔脈等）和實驗室及相關理化檢查、中西醫(yī)診斷、病機歸納、處方用藥、西醫(yī)分類等。

1.3 研究方法

1.3.1 數據錄入 將原始病案中符合納入標準的患者姓名、性別、年齡、中西醫(yī)診斷、臨床表現、舌脈、病機、治法、方藥等逐項錄入Excel2013，建立病案數據庫。符合上述診斷標準，收集資料基本齊全，共189例，共612診次，納入本次研究。

1.3.2 數據規(guī)范化 參照《中醫(yī)診斷學》《中醫(yī)內科學》《中藥學》等著作對病案中的癥狀、病機、方藥等進行規(guī)范化處理，如“氣管有輕度哮鳴音、喉中有痰鳴聲、喉中有哮鳴音”等規(guī)范為“喉中痰鳴”“肺弱腎虛、肺病及腎、肺腎兩虧、久病肺虛腎氣下虛”等規(guī)范為“肺腎兩虛”“蜜炙麻黃、制麻黃”等規(guī)范為“炙麻黃”。將規(guī)范化后的文本信息結構化處理并錄入，形成可分析的結構化數據，數據錄入嚴格，按照標準操作規(guī)程進行［5］。

1.3.3 數據處理與分析 為客觀描述周教授臨證辨治處方用藥的特點，只選取所有病例的首診資料用于分析。通過SPSS Statistics 22將數據庫中的年齡、性別等基本資料進行頻數統計分析。通過R3.5.3平臺，使得所有病案中涉及的病機證素［6］、病機及用藥均轉換為0、1二元數字變量。使用SPSS Statistics 22對常見藥物進行因子分析，使用SPSS Modeler 15中的Apriori算法，對病例數據庫中的病機證素與藥物、病機與藥物進行關聯規(guī)則分析，分析其中的配伍組合規(guī)律。使用Python平臺將藥物數據轉化為共現矩陣，運用Gephi軟件進行復雜網絡核心藥物分析及社團分析。

2 結果

2.1 頻數結果

2.1.1 病機頻數統計 見表1。本次研究共統計52個病機描述，累計426個，頻數≥4次的病機頻數表見表1，其中頻數次數前5位的分別為風痰伏肺（100次）、肺熱陰虛（43次）、氣陰兩虛（39次）、肺熱內蘊（34）、肺腎兩虛（28次）。

表1 各證型病機頻數（頻數≥4次）

2.1.2 病機證素頻數統計 見圖1。將病機證素分為病理因素、病性及病位分別統計。病理因素及病性分布圖如圖1，其中頻數≥40次的分別為痰（149次）、風（127次）、熱（118次）、陰虛（84次）、氣虛（40次）。病位分如圖2，共涉及7個臟腑病位，其中肺（184次）、腎（35次）是頻數做多的兩個臟腑病位。

圖1 病理因素頻數樹狀圖

圖2 病位頻數餅圖

2.1.3 藥物頻數分析 見表2。病案中共統計出151味藥物，其中藥物頻數≥25次的藥物共30味，其中排名前5位的藥物分別為法半夏（142次）、僵蠶（140次）、南沙參（124次）、桑白皮（119次）、射干（114次）。

表2 藥物頻數表（頻數≥25次）

2.2 關聯規(guī)則結果分析

2.2.1 病理因素及病性同藥物關聯部分結果 見表3。病理因素及病性同藥物關聯部分結果（設置最大前項為1，最低條件支持度為5%，最小規(guī)則置信度為15%，且提升度大于1）。如祛風常用蒼耳草、僵蠶、杏仁等，清熱常用黃芩、桑白皮、南北沙參等，溫化寒飲用干姜、細辛等，化痰用杏仁、蘇子、法半夏等，陰虛常用麥冬、北沙參等，氣虛用太子參，祛濕用茯苓等，氣滯用全瓜蔞、葶藶子、桃仁等，化痰濁用白芥子、竹瀝半夏等。

2.2.2 病機與藥物關聯部分結果 見表4。病機頻數前5者同藥物關聯部分結果（設置最大前項為1，最低條件支持度為5%，最小規(guī)則置信度為20%且提升度大于1），如風痰伏肺用蒼耳草、黃芩、杏仁等，氣陰兩虛用太子參、黃芪、麥冬等，肺熱陰虛用魚腥草、知母、功勞葉等，肺熱內蘊常用生石膏、白前、澤漆等。

表3 病理因素及病性同藥物關聯結

表4 病機與藥物關聯部分結果

2.3 因子分析結果

見表5。采用因子分析法，將頻數大于15次以上的43種藥物進行分析。采用主成分分析方法提取公因子，KMO檢驗值為0.759，Bartlett球形度檢驗P=0.000＜0.01適合因子分析。采用主成分分析法分析得出初始特征值＞1.5的成分7個，因此抽取了公因子7個，因子累計貢獻率共52.17%，即表示可以涵蓋大部分信息，通過最大方差法進行旋轉，得到旋轉成分矩陣，并根據臨床用藥情況，將載荷系數大于0.4的藥物提取8個公因子。

2.4 Gehpi核心藥物及社團分析結果

運用Python平臺將頻數≥10次的藥物制成共現矩陣，并將共現矩陣導入Gephi制圖軟件中，在軟件中運行Force Atlas2算法，形成共現網絡，其網絡概況如下：每個節(jié)點的平均度為43.88，平均加權度為641.375，網絡直徑為2，圖密度為0.896，模塊化值為0.084，平均路徑長度為1.104。通過軟件自帶的社區(qū)發(fā)現算法獲得集聚現象，將藥物大致分為2個社團（見圖4）。運用軟件過濾模塊，選取分區(qū)（度）≥95，得出核心藥物網絡（見圖5）。可知核心藥物包括：炙麻黃、紫蘇子、法半夏、炙甘草、陳皮、白前、射干、桑白皮、僵蠶、蒼耳草、露蜂房、杏仁、黃芩、北沙參、南沙參、太子參。

表5 藥物因子分析結果

圖4 藥物共現網絡及社團分區(qū)圖

圖5 核心藥物網絡圖

3 討論

3.1 病機分析

3.1.1 病理因素 周老認為病理因素是認識疾病的重要切入點［7］。從圖1可以看出，周老對哮喘發(fā)作期的病理因素的認識以“風”“痰”為主。大多數醫(yī)家認為哮喘的發(fā)作與“夙根”有關，而對“夙根”的認識多以“伏痰”為主。周老認為“風痰”為哮喘的“夙根”，因哮喘發(fā)作時發(fā)作突然，病情多變，忽發(fā)忽止，且常常伴有過敏性疾病的，這與“風善行而數變”的特性相似，所以周老認為“風痰”乃哮喘發(fā)作的“夙根”。哮喘的發(fā)作不僅與“夙根”有關，而且同感邪的性質有關，所以病理因素中又包括寒、熱。同時周老認為痰濕水飲同出一源，均為津液停滯而成，所以又有“濕邪”“飲邪”“濁邪”。周老根據“氣血津液”整體觀的原則，認為“痰邪”生成后亦可導致“氣滯”“血瘀”。所以哮喘發(fā)作期的病理因素主要以風、痰為主，而寒、熱、濕、飲、濁、氣滯、血瘀均可兼夾。

3.1.2 病位 病位頻數圖提示哮喘發(fā)作期的病位主要以肺主，涉及心、肝、脾、腎、胃、大腸。《素問·玉機真臟論》云“五臟相通，移皆有次”。周老認為五臟六腑為一個整體，某個臟腑功能失常均可能會導致其他臟腑的功能失常，最終導致多臟腑同病。在其他幾個臟腑中，腎是出現最多的臟腑病位。腎氣充盛，吸入之氣才能經過肺之肅降，而下納于腎，則氣機運行正常，哮喘可平。從病位頻數分析可以看出周老亦重視肺與大腸表里臟腑的關系，肺病日久可使大腸傳導失司，而大腸傳導失司亦會加重肺病。

3.1.3 病機 病機頻數顯示風痰伏肺為頻數最多的病機，可知風痰伏肺是哮喘發(fā)作根本病機。而根據感受外邪的性質的不同，分為寒、熱兩端，感受寒邪者為寒哮，其病機為風痰伏肺，寒飲伏肺。感受熱邪者，其病機為風痰伏肺，肺熱內蘊。“百病所生，皆有虛實”。對于疾病的認識不僅有實，還應有虛，所以周老對于哮喘發(fā)作期的病機認識中還包含很多虛性的病機，如氣陰兩虛、肺腎兩虛、肺熱陰虛等。

3.2 辨治規(guī)律分析

3.2.1 祛風化痰為治療大法 通過藥物頻數分析可以看出，祛風藥及化痰藥是頻數最多的藥物種類，而核心藥物圖中亦顯示出祛風藥與化痰藥在哮喘發(fā)作期的重要作用，這與周老對哮喘發(fā)作期的病機認識相符，所以治療哮喘發(fā)作期的大法以祛風化痰為主。周老強調根據風邪性質的不同需運用不同的祛風之藥。如患者經常因外感過敏之物，引動伏于肺內之痰邪發(fā)為哮喘，此為肺風，常常表現有上呼吸道過敏癥狀，治療時需用解表散風法，藥如防風、麻黃、蒼耳草、辛夷花、紫蘇葉等，因進食魚蝦、海鮮等易過敏的發(fā)物可引起哮喘發(fā)作為脾風，治療時需在忌食相關發(fā)物的情況下，予以健脾化濕法，藥如茯苓、蒼術、白術等；因情志刺激而致哮喘發(fā)作為肝風，治療應予平肝息風法，藥如天麻、地龍、鉤藤、全蝎等［8］。周老運用祛風藥物治療哮喘時強調祛外風藥可與祛內風藥聯用，不僅使用了祛外風之藥如麻黃、蒼耳草等，更長于運用蟲類祛風藥如僵蠶、地龍、露蜂房等，周老認為此類藥物擅長祛風解痙，活血化瘀，能夠疏通氣血瘀滯，并且現代醫(yī)學證實其具有抗炎抗過敏、調節(jié)免疫、解除氣道痙攣的作用，有利于哮喘發(fā)作期喘促癥狀的緩解［9-12］。對化痰治法，通過關聯規(guī)則可以看出根據痰兼夾病理因素不同，周老運用不同的藥物。咯痰黃膠黏濃厚成塊不易咯出，伴肺熱之候為熱痰，熱痰用黃芩、桑白皮、石膏、知母、魚腥草等；痰清稀有小泡沫，有冷感為寒痰，寒痰用干姜、細辛、桂枝等；每在早晨或食后咯出，伴脾虛或濕盛之候為濕痰，濕痰用茯苓、澤漆、法半夏；痰液厚濁不易咯出，不易清化為濁痰，濁痰用竹瀝半夏、葶藶子［13］。

3.2.2 虛實相因，祛邪不忘扶正 通過病機頻數分析，及關聯規(guī)則分析可以看出，周老注重虛實間的轉化，哮喘反復發(fā)作正氣漸虛，則在哮喘發(fā)作時亦可見短氣、乏力、易疲、自汗、脈虛無力等氣陰兩虛之象，而素體肺腎氣虛時，則易感邪而使哮喘發(fā)作頻發(fā)。周老提出“發(fā)時未必皆實，故不盡攻邪，當治標顧本；平時未必皆虛，亦非全恃扶正，當治本顧標”的哮喘辨治思想［14］。周老認為哮喘的補虛主要以補益肺脾腎諸臟為主，同時需結合陰陽氣血進行對應治療。如肺脾氣虛常用參苓白術散加減，肺腎陰虛常用百合固金湯，氣陰兩虛常用生脈飲等。周老指出補腎最為重要，腎氣虛時，周老常用大補元煎加減，腎不納氣用訶子、白果肉、沉香、坎炁、紫石英等藥物補腎納氣，腎陰虛時，常用六味地黃丸加減，腎陽虛時用右歸丸加減。

3.2.3 把握病機證素間的兼夾轉化，復法合治 周老認為病機證素之間常常相互兼夾轉化。通過對病理因素、病位、病性及藥物的分析，可以看出病位可相兼轉化，如肺腎兩虛、久則腎虛、肺脾兩虛等。病理因素可相兼轉化，如濕痰、熱痰、寒痰為相兼，而根據氣血津液整體觀，可知痰積郁久可影響氣機與血液的運行，則可轉化為氣滯與血瘀等病理因素，臨床常見哮喘患者可因氣血運行不暢而致心臟功能受損，所以在關聯規(guī)則中可見用調理氣血之藥物如桃仁、地龍，當歸紫蘇子、陳皮等。病性亦可相互兼夾轉化，如虛實相兼，痰熱郁久可傷陰分，則見哮喘久病的患者常常有口干、咽燥、煩躁、兩面顴紅等陰傷陰虛表現，所以治療時需增滋陰藥如北沙參、麥冬、生地黃等藥物，滋陰藥物養(yǎng)陰的同時可增強清熱之力。寒熱亦可相兼轉化，寒痰郁久化熱，可見咳痰黃白質濃，煩躁面紅，舌質紅、苔薄黃，脈滑數等熱哮表現，所以此時需在治療寒哮藥物的基礎上可加以清熱化痰之品。通過對病機證素相兼轉化規(guī)律的把握，有利于預測哮喘的發(fā)展方向，運用復法對哮喘發(fā)作期進行干預性調治，以利哮喘癥狀的快速緩解。

3.2.4 小方復合，靈活運用 通過因子分析中的主成分分析法提取出7個公因子。因子1為小青龍湯加減法，為治療寒哮的常有方。因子2與因子3聯合為麻杏石甘湯、瀉白散、石膏知母湯等之意，此為周老治療熱哮的常用選方。因子4與因子6的藥物分別為僵蠶、生甘草、蟬蛻、蒼耳草、法半夏、澤漆、露蜂房，這些藥均是周老針對哮喘發(fā)作期“風痰夙根”的常用藥。其中蟲類藥物居多，在運用蟲類藥物時，周老強調哮喘患者多有過敏狀態(tài)，蟲類藥物既有抗過敏的作用，亦有致過敏的作用［15-16］，所以運用時應先少量運用，待患者無特殊藥物反應后，方可增加味數劑量。因子5與因子6聯合為止嗽散、桔梗湯、紫蘇子降氣湯等加減方，哮喘最后的結果病機為氣機逆亂、宣降失常，所以治法選方中需加強宣降氣機之藥。這些小方可靈活聯用，以應對哮喘發(fā)作期是出現的復合病機，如風痰伏肺、寒痰阻肺、郁久化熱之證，可運用因子1、因子3、因子4、因子5相聯用。

3.2.5 辨明寒熱，分而治之 社團分析是通過對復雜網絡中的頂點分組，使組內頂點間的連接比較稠密，組間頂點的連接比較稀疏，是一種聚類方法［17］。從藥物社團分區(qū)圖可以看出可以將這些藥物大致分為兩個社區(qū)，通過對兩個社區(qū)藥物的分析，可知一個社區(qū)的藥物性多偏涼，此用來治療熱哮證，而另一個社區(qū)的藥物多偏溫，此用來治療寒哮證。且因子分析的結果也可佐證。由此可知，周老在辨治哮喘急性發(fā)作期時需明辨患者哮喘寒熱之性，并根據寒熱之性分別治之。

名醫(yī)的醫(yī)案中蘊藏著名醫(yī)治療的思想和精髓，很多名老中醫(yī)經驗的存在形式隱性的，需要我們在中醫(yī)理論指導下運用多種信息挖掘技術，對名老中醫(yī)經驗進行系統、全面地挖掘和總結。本研究通過多種數據挖掘及復雜網絡技術對周老治療哮喘發(fā)作期的經驗進行挖掘總結，在一定程度上反映了周老對本病病機的認識、辨治思路及藥物運用。但本研究未能通過挖掘技術將出現頻數少但仍有一定臨床意義的信息挖掘出來，期望此后有更理想的病案信息模型與信息挖掘技術，同時數據挖掘的結果需要結合對名老中醫(yī)深度訪談的方法對經驗進一步總結提煉。