VTD方案與VCD方案治療原發系統性輕鏈型淀粉樣變的療效和安全性比較

魏 妍，陳丹丹，湯 平，謝新生

(鄭州大學第一附屬醫院血液科，河南 鄭州 450052)

原發系統性輕鏈型淀粉樣變是由錯誤折疊的單克隆免疫球蛋白輕鏈沉積到各個組織器官，引起的惡性克隆性漿細胞疾病[1]。該病發病隱匿、臨床表現復雜，早期診斷困難，有較高的漏診率，確診時大多合并心、腎等重要器官損害，喪失治療時機，目前無標準治療方案推薦[2-3]。近年來多項臨床試驗證實常規化療藥物與蛋白酶抑制劑、免疫調節劑等組成的聯合方案對原發系統性輕鏈型淀粉樣變患者有較高的緩解率[4-6]，但具體哪種方案具有更高的臨床獲益率尚無定論。本研究旨在比較VTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)方案與VCD(硼替佐米+環磷酰胺+地塞米松)方案在原發系統性輕鏈型淀粉樣變患者治療中的療效和安全性，為臨床治療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料共納入2012年1月至2019年8月期間在鄭州大學第一附屬醫院確診并完整化療3周期及以上的原發系統性輕鏈型淀粉樣變患者30例，其中VTD組患者16例(接受VTD方案治療)，VCD組14例(接受VCD方案治療)。所有患者診斷均參照以下標準：活檢組織經剛果紅染色確定為淀粉樣變性；并經免疫組化法、免疫熒光法診斷為輕鏈型淀粉樣變性；骨髓瘤或華氏巨球蛋白血癥等引起的繼發性輕鏈型淀粉樣變患者除外。治療3周期后根據患者療效及不良反應調整治療方案。所有患者診斷、分期及器官受累判定標準參照2016年系統性淀粉樣變診斷和治療指南[1]，血液學分期采用梅奧2012分期系統[1]。

1.2 治療方法VTD方案：硼替佐米1.3 mg/m2，皮下注射, d1,4,8,11；地塞米松20 mg/d，靜脈滴注,d1～2、d4～5、d8～9、d11～12；沙利度胺每晚口服50～150 mg；同時口服阿司匹林腸溶片100 mg/d，預防血栓形成。VCD方案為在VD方案的基礎上加用環磷酰胺300 mg/m2，靜脈滴注,d1,4,8,11。2種方案均以21 d為1周期。

1.3 觀察指標3周期化療前后血常規、肝功能、腎功能、血清游離輕鏈差值、血清游離輕鏈比值、24 h尿蛋白定量、血清肌酐水平、腎小球濾過率估測值、肌鈣蛋白I、N端-腦鈉肽前體、心電圖、超聲心動圖、腹部超聲、神經肌電圖等。

1.4 隨訪及療效評價方法對所有患者進行門診或電話隨訪，記錄詳細的隨訪數據，隨訪截止時間為2019年12月1日。參照系統性淀粉樣變的療效評價標準[1]分為血液學反應和器官反應，本研究僅評價血液學反應，分為完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)。以CR+VGPR+PR計算總體血液學緩解率。根據臨床表現及實驗室相關檢查，主要記錄治療期間及治療后感染、血細胞減少、周圍神經病變、便秘、帶狀皰疹發生情況。

2 結果

2.1 2組一般資料比較所有患者均有不同程度的腎臟受累且受累輕鏈均為λ型。2組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。見表1。

2.2 2組療效比較VCD組總體血液學緩解率高于VTD組，但差異無統計學意義(85.7%vs68.8%，P>0.05)。2組患者達血液學緩解的化療周期數比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。與化療前比較，化療3周期后VTD組、VCD組血清肌酐水平無明顯變化(Z=0.245，P=0.806；Z=1.494，P=0.135)，血清游離輕鏈差值均明顯下降(Z=4.673，P<0.001；Z=3.952，P<0.001)，24 h尿蛋白水平也均明顯下降(Z=3.241，P=0.001；Z=3.538，P<0.001)；但各指標同時期2組間比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表2～4。

2.3 2組不良反應發生情況比較VCD組感染、粒細胞減少、血小板減少發生率均明顯高于VTD組，差異均有統計學意義(P均<0.05)；2組貧血、便秘、帶狀皰疹、周圍神經病變發生率比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；總體不良反應發生率VCD組高于VTD組，但差異無統計學意義[92.9%(13/14)vs75.0%(12/16)，P=0.336]。見表5。

表1 2組患者一般資料比較 n

表2 2組患者治療3周期后血液學反應比較 n(%)

表3 2組患者不同化療周期達血液學緩解情況比較 n(%)

3 討論

系統性輕鏈型淀粉樣變是淀粉樣變疾病中最常見的一種類型，年發病率(9.7～14)/100萬人，中老年人多見，男女發病比例約為(1.4～1.7)1[7]，其發病過程中克隆性漿細胞或淋巴樣漿細胞產生錯誤折疊的淀粉樣纖維絲沉積在全身，造成組織結構破壞、器官功能障礙。原發系統性輕鏈型淀粉樣變患者腫瘤負荷低，但臨床表現異質性高,延遲診斷是目前有效治療的主要障礙。隨著對疾病認識程度的加深和疾病檢測手段的不斷完善，原發系統性輕鏈型淀粉樣變的發病率也呈逐年升高的趨勢[8]。

表4 2組患者血清游離輕鏈差值、24 h尿蛋白定量、血清肌酐水平的比較

表5 2組不良反應發生情況比較 n(%)

目前原發系統性輕鏈型淀粉樣變的治療方案以移植、化療及免疫療法聯合為主。近年來，基于硼替佐米、免疫調節劑、傳統化療藥等組成的多藥聯合方案在原發系統性輕鏈型淀粉樣變的治療中取得了較大進展。Venner等[9]對43例包括初治和復發的原發系統性輕鏈型淀粉樣變患者，采用8周期的VCD方案，總體血液學緩解率為81.4%，其中CR率41.9%。Mikhael等[10]報道17例初診和復發原發系統性輕鏈型淀粉樣變患者采用VCD方案治療2～6周期后總體血液學緩解率達94%，CR率為71%。路瑾等[11]對9例初治原發系統性輕鏈型淀粉樣變患者的回顧性研究中發現,采用VCD方案2～4周期總有效率為88.9%，血液學緩解的起效時間為1.0(1.0～1.5)個月。本研究中14例初治患者采用VCD方案，3周期化療后總體血液學緩解率85.7%，CR率為28.6%，總體血液學緩解率85.7%與上述報道基本一致，但CR率低于上述報道，這可能與治療周期短、研究對象選擇存在偏倚相關。VTD方案在原發系統性輕鏈型淀粉樣變治療中相關報道較少，而在多發性骨髓瘤中應用廣泛，Leiba等[12]報道在多發性骨髓瘤的治療中采用VTD方案與VCD方案3～6周期后總體血液學緩解率相近(90%vs88%，P>0.05)，而Moreau等[13]在多發性骨髓瘤的一項隨機性試驗中報道VTD組總體血液學緩解率高于VCD組(92.3%vs83.4%，P<0.05)。本研究結果顯示，VCD組總體血液學緩解率稍高于VTD組(85.7%vs68.8%)，但差異無統計學意義，未來需擴大樣本量進一步研究。

本研究結果還顯示，在不良反應發生情況方面，VCD方案血液學毒性、繼發感染發生率顯著高于VTD組，這與上述文獻[10,12-13]結論基本一致。張紅梅等[14]和馬風梅等[15]的報道中顯示，2種方案帶狀皰疹發生率比較差異無統計學意義，但VTD方案周圍神經病變的發生率高于VCD組。而本研究中帶狀皰疹和周圍神經病變發生率比較差異均無統計學意義。分析可能存在的原因有：1)樣本量少；2)觀察周期較短；3)考慮硼替佐米藥物本身的神經毒性本研究預防性應用了營養神經類藥物。另外，以上不良反應行粒細胞集落刺激因子、促血小板生成素、通便、抗病毒等藥物治療后均可逆轉。因此合并感染的初治原發系統性輕鏈型淀粉樣變患者可考慮首選VTD方案，其余情況下，2種方案均可作為原發系統性輕鏈型淀粉樣變患者的首選治療方案。

綜上所述，在原發系統性輕鏈型淀粉樣變患者中VTD和VCD方案治療3周期內均可快速起效，顯著降低血清游離輕鏈和尿蛋白水平，達到較好的血液學緩解，目前受限于病例數，未能對相關指標進行預后因素分析，未來需要增加病例數并延長隨訪時間進一步明確療效和安全性，為臨床治療提供更多的參考依據。