阿司匹林聯合低分子肝素治療子癇前期療效的Meta分析

任中連 李艷琴

成都市雙流區婦幼保健院產科，四川成都 610200

子癇前期（pre-eclampsia，PE）作為妊娠期高血壓疾病的一種，是致使孕產婦與圍產兒死亡的重要因素之一[1-2]。有研究顯示，導致孕產婦死亡因素中，PE位列第三，僅次于出血與血栓，每年全球約6萬多孕產婦死于PE[3]。PE對母體和胎兒都有嚴重影響，如不及時進行有效治療，母體可出現高血壓、肝損傷、腎損傷、中樞神經系統損傷、卒中、肺水腫、心肌病、胎盤早剝等并發癥；胎兒可出現宮內生長受限（IUGR）、早產、呼吸窘迫綜合征等并發癥甚至死亡[4]。當出現PE合并HELLP綜合征、肝出血或破裂、DIC、急性腎損傷和肺水腫時，病死率將明顯增加[5]。同時PE還會對再次妊娠造成嚴重的不良影響，即有PE病史的女性有25%～65%的可能復發子癇前期，3%的可能發生胎盤早剝，10%的可能發生胎兒生長受限[6]。

目前，臨床上普遍采用抗凝治療PE，藥物上多選用阿司匹林與低分子肝素（LMWH）。阿司匹林防治PE的有效性與安全性已得到證實[7]，而針對LMWH防治PE，國外的臨床研究報道中多為預防性應用，對于已經診斷PE的治療性應用的研究報道甚少，而國內大部分的研究報道是關于PE的治療性應用[8]。因此，阿司匹林聯合LMWH治療PE的有效性及安全性尚存爭議，本研究采用Meta分析系統評價阿司匹林聯合LMWH治療PE的有效性，為臨床上合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 （1）研究類型：已公開發表的中、英文隨機對照試驗。（2）研究對象：滿足PE的診斷標準，標準的制定參照高等學校教材第8版《婦產科學》或《妊娠期高血壓疾病診治指南（2015）》[9]的相關內容。（3）干預措施：對照組患者接受常規解痙降壓治療或常規解痙降壓治療+單藥，密切監護孕婦及胎兒狀態，積極對癥處理；觀察組患者在常規解痙降壓治療的基礎上增加口服阿司匹林與皮下注射LMWH治療。（4）結局指標：①FIB（g/L）；② APTT（s）；③ PT（s）；④血小板計數（×109/L）；⑤ D- 二聚體（D-D）（mg/L）；⑥收縮壓（mm Hg）；⑦舒張壓（mm Hg）；⑧ 24h尿蛋白定量（g/d）；⑨母嬰結局包括早產、胎盤早剝、胎兒生長受限、新生兒窒息、新生兒死亡的發生情況。

1.1.2 排除標準 缺乏對照組的文獻；重復發表的文獻；數據存在嚴重錯誤或存在爭議的文獻；存在抄襲嫌疑的文獻取發表時間靠前的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索中文數據庫（百度學術、維普數據庫、中國知網數據庫、萬方數據庫等）與英文數據庫（Web of Science、PubMed、Cochrane Library 等）。中文檢索詞（阿司匹林；肝素；低分子肝素；子癇前期；治療；療效）、英文檢索詞（aspirin; heparin；low-molecular-weight heparin；pre-eclampsia；treatment; efficacy）。檢索時限均為各數據庫建庫起至2020年3月1日。

1.3 文章質量與偏倚評價

采用Cochrane偏倚風險評估工具對提取的研究進行質量與偏倚評價。具體從以下6個方面設計的7個條目對偏倚風險進行評價：（1）樣本選擇（包括隨機序列產生和分配隱藏）；（2）方案實施（包括對研究者和受試者施盲）；（3）結果測量（研究結局盲法評價）；（4）隨訪（結局數據的完整性）；（5）報告（選擇性報告研究結果）；（6）其他偏倚來源。每個條目依據以“低風險”“高風險”和“不清楚”作為偏倚風險評估結果[10]。

1.4 統計學方法

采用RevMan5.3統計軟件進行Meta分析。以比值比（OR）及其95%置信區間（95%CI）作為計數資料合并效應的統計量；以標準化均數差（SMD）及其95%置信區間（95%CI）作為計量資料合并效應的統計量。異質性檢驗采用χ2檢驗，若各研究間異質性差異無統計學意義（P＞0.05或I2＜50%），合并效應采用固定效應模型進行分析；反之，則采用隨機效應模型進行分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 納入研究基本信息、干預措施及結局指標

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢索得到中文相關文獻236篇、英文相關文獻42篇；閱讀摘要及全文排除后最終納入16篇文獻[11-26]，共計1928例患者（對照組960例，觀察組968例）。納入研究基本信息、干預措施及結局指標見表1。

2.2 納入文獻質量及偏倚評價結果

16項研究均為RCT[11-26]，Cochrane偏倚風險評估工具評價結果如下：（1）僅 4 項研究[11，16，24-25]未闡述合理的隨機方法；（2）12項研究[12-23]鑒于倫理原因，未采用盲法，但綜述作者判定結局不太可能受盲法缺失的影響，1項研究[11]采用雙盲，2項研究[24-25]未描述孕婦的知情情況與倫理情況；（3）鑒于倫理學原因，13項研究[11-23]均未采用隨機化隱藏；（4）均未描述對結局進行盲法評價，但綜述作者判定結局中不太可能受盲法缺失的影響；（5）均無缺失數據，3 項研究[14，20，22]結局指標不完整；（6）均對預先設定的指標進行報道，未發現存在報告偏倚的研究；（7）其他偏倚中，1項研究[16]的基礎資料存在顯著差異。納入文獻質量及偏倚評價結果見圖1。

圖1 風險偏倚總圖

2.3 Meta結果分析

2.3.1 產前孕婦相關指標 7 項研究[12-13，15-17，21，26]報道FIB（g/L）水平（I2=89%）；11 項研究[11，13，15-17，19，21，23-26]報道 APTT（s）水平（I2=75%）；9 項研究[13，15-17，19，21，24-26]報道 PT（s）水平（I2=87%）；4 項研究[11，13，19，24]報道血小板計數（×109/L）水平（I2=76%）；5項研究[16-17，19，21，25]報道 D-D（g/d）水平（I2=75%）；6 項研究[12-13，15，18，21，26]報道 SBP（mm Hg）水平（I2=83%）；8 項 研 究[12-13，15，18，21，24-26]報 道 DBP（mm Hg）水 平（I2=87%）；5 項 研 究[18，21，23-24，26]報 道 24h 尿 蛋白定量（g/d）水平（I2=97%）；均有統計學異質性（P均＜0.001），均采用隨機效應模型對其進行Meta分析，結果顯示：阿司匹林聯合LMWH能改善PE患者血漿纖維蛋白原（FIB）[SMD=-2.87，95%CI（-3.52，-2.23），P＜ 0.001）]、活化部分凝血活酶時 間（APTT）[SMD=0.68，95%CI（0.43，0.92），P＜ 0.001]、凝血酶原時間（PT）[SMD=0.94，95%CI（0.56，1.32），P＜ 0.001]、血小板計數 [SMD=-0.17，95%CI（-0.52，0.18），P＜ 0.001）]、D-D[SMD=-1.14，95%CI（-1.57，-0.72），P＜ 0.001]，能降低血壓和24h尿蛋白定量（g/d）水平，（SBP）[SMD= -0.74，95%CI（-1.15，-0.33），P＜ 0.001]、（DBP）[SMD=-0.98，95%CI（-1.36，-0.60），P＜ 0.001]、24h 尿蛋白定量 [SMD=-1.65，95%CI（-2.87，-0.52），P＜0.001]，差異均有統計學意義，見圖2。

圖2 兩組患者產前孕婦相關指標的Meta分析森林圖

2.3.2 母嬰結局 部分研究報道母嬰結局，各報道不同母嬰結局間比較差異無統計學意義（P均＞0.05），故采用固定效應模型對不同母嬰結局進行Meta分析。結果顯示：阿司匹林聯合LMWH能降低PE患者早產率[OR=0.46，95%CI（0.26，0.82），P＜0.05]、胎盤早剝率[OR=0.29，95%CI（0.14，0.61），P＜0.05]、 胎 兒生 長 受 限 率 [OR=0.28，95%CI（0.13，0.61），P＜ 0.05]、新生兒窒息率 [OR=0.34，95%CI（0.19，0.60），P＜ 0.05]、新生兒死亡率 [OR=0.26，95%CI（0.02，0.94），P＜ 0.05]，差異有統計學意義，見圖3。

圖3 兩組患者母嬰結局的Meta分析森林圖

2.4 納入發表文獻敏感性分析

采用逐一剔除方法，將剩下的研究進行Meta分析，結果與未剔除之前的Meta分析結果進行比較，發現二者基本一致。因此敏感性分析結果說明本次研究結果基本穩定，納入文獻具有一定代表性。

3 討論

PE病因、發病機制尚且不完全明了，發病機制可能為胎盤供血不足和子宮螺旋動脈滋養細胞重塑缺陷導致血管收縮、大量炎癥反應和血小板聚集所致[27]。其基本病理生理變化表現為全身細小動脈痙攣、血管內皮細胞受損，繼發全身各系統灌流減少，多器官損傷，嚴重威脅母嬰健康[28]。而莊彩霞等[29]針對2016年10月1日～2017年9月30日國內10個省份的14家具有代表性的醫院進行回顧性分析中國人群PE的發病率及危險因素，分析結果顯示國內PE的發生率為4.2%，發生PE的獨立危險因素包含慢性高血壓病史、既往PE病史、BMI≥28kg/m2、腎臟疾病、多胎妊娠、心臟病等，但其研究并未提示阿司匹林是子癇前期發病的獨立保護因素。目前國內臨床上普遍采用阿司匹林與LMWH防治PE。研究顯示，低劑量阿司匹林可降低PE的發病率及死亡率，2018年國際妊娠期高血壓研究學會（ISSHP）指南推薦：對于存在PE高危因素的孕婦，推薦從妊娠早期到36周或到早產臨產時這期間使用100～150mg/d阿司匹林[30]。蔣維貞等[31]綜合國外研究結果分析得出，LMWH用于妊娠期有足夠的安全性，但鑒于合理且高質量的臨床設計較少，因此目前關于LMWH對PE的治療機制尚不十分明確（可能不僅僅限于抗凝作用）。從目前能查到的少量高質量文獻的研究結果顯示，目前LMWH對PE的療效尚存爭議，這可能和研究對象的納入與排除標準存在差異、研究對象間存在其他偏倚（如本身的疾病狀態）有關 。

近年來，國內出現較多阿司匹林聯合LMWH治療PE的研究，本文檢索國內外相關報道，采用Meta分析系統評價阿司匹林聯合LMWH治療PE的療效。分析結果顯示，阿司匹林聯合LMWH治療PE的療效較常規解痙降壓治療或常規解痙降壓+單藥治療更佳，且在一定程度上能改善母嬰結局。但本研究存在以下局限：（1）國外阿司匹林聯合LMWH對PE多以預防性研究為主，本文未檢索到相關治療性的報道，因此本文缺乏高質量的國外研究支持；（2）部分納入文獻對基線指標報道不完整（缺少孕周、孕產次情況等方面的描述）；（3）本研究納入文獻中研究對象的篩選及治療方案存在一定差異；（4）納入文獻結局指標不盡一致；（5）大部分指標存在異質性，但鑒于數量有限，因此不足以分亞組討論。綜上所述，阿司匹林聯合LMWH治療PE的療效較常規解痙降壓治療或常規解痙降壓+單藥治療更佳，且在一定程度上能改善母嬰結局，值得臨床推廣，但還需嚴格設計、大樣本、多中心的隨機對照試驗來進一步驗證。