不同劑量替羅非班經抽吸導管給藥治療高齡急性ST段抬高型心肌梗死的臨床觀察

柯子奮 梁 妍 吳慶法 李慶軍

湛江中心人民醫院心內一科，廣東湛江 524045

隨著我國人口老齡化日益嚴重，高齡（≥75歲）急性 ST 段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，ASTEMI）的發病率逐年增高[1]。隨著設備及技術的日益改進，經皮冠狀動脈介入術（percutaneous coronary intervention，PCI）的適用范圍不斷擴大，高齡ASTEMI患者從中獲益越來越多[2-3]。抗血小板藥物在PCI術中的有效性和安全性是PCI成功的關鍵[4]。目前已證實，替羅非班經抽吸導管給藥在提高心肌微循環灌注和術后心功能，降低心臟不良事件方面具有顯著效果[5]。目前替羅非班在高齡ASTEMI患者中的劑量暫未有統一標準[6]，本研究通過比較兩種劑量替羅非班經抽吸導管給藥治療高齡ASTEMI的有效性及安全性，以期為高齡ASTEMI的治療提供依據。

表1 兩組患者一般資料比較

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年4月～2020年1月在湛江中心人民醫院心內科診治的80例高齡ASTEMI患者作為研究對象。按照隨機數字表法將研究對象分為觀察組和對照組，每組各40例。納入標準：（1）ASTEMI的診斷符合“急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南”中的標準[7]；（2）年齡≥75歲；（3）發病至介入開始時間＜6h。排除標準：（1）感染性疾病、活動性消化道潰瘍、終末期腎病、血液系統疾病、1年內曾患出血性腦卒中；（2）對本研究使用的藥物過敏。患者均簽署知情同意書。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

兩組患者PCI均采用橈動脈路徑，術前均常規給予頓服氯吡格雷片（賽諾菲杭州制藥有限公司，J20130083）600mg、阿司匹林片（江西制藥有限責任公司，H36020722）300mg、阿托伐他汀（輝瑞制藥有限公司，H20051407）40mg。兩組PCI術中均給予肝素（江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司，H32023409）50～ 70U/kg和采用 Diver CE 血栓抽吸導管（Invatec，Brescia，意大利）進行血栓抽吸處理，血栓抽吸后均通過血栓抽吸導管在病變部位注射10μg/kg替羅非班（武漢遠大制藥集團有限公司，H20041165）。術后均給予100mg腸溶阿司匹林（意大利拜耳醫藥保健有限公司，J20130078） 1次/d，75mg氯吡格雷1次/d，低分子肝素（兆科藥業有限公司，H1098016）皮下注射1次/12h，療程均是1周。其他按冠心病二級預防方案進行處理。兩組不同的是對照組和觀察組注射替羅非班后分別 以 0.15μg/（kg·min）和 0.075μg/（kg·min）持續靜脈泵入替羅非班至PCI術后36h。

1.3 觀察指標及評價標準

兩組的心外膜大血管血流灌注水平采用冠狀動脈造影檢測（PCI手術前后的TIMI分級）。兩組的PCI術后心肌微循環指標采用全自動免疫發光分析儀、超聲心動圖和心電圖檢測[磷酸肌酸同工 酶（creatine kinase，CK-MB）峰 值、CK-MB 峰值時間和ST段回落程度]。統計住院期間出血情況。隨訪3個月，檢測N-末端B型利鈉肽前體（N-terminal B-type natriuretic peptide precursor，NT-proBN）濃度和左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）及統計主要心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發 生情況。TIMI分級標準：完全灌注為3級；部分灌注為2級；有滲透，但無灌注為1級；無灌注為0級[8]。ST段回落程度判斷標準：根據J點后20ms進行計算ST段回落程度：ST段回落＞70%、30%～70%、＜30%分別定義為完全回落、部分回落和無回落[7]。抽肘靜脈血檢測峰值時間和CK-MB峰值，入院第1天2h/次，入院第2天、第3天則12h/次。出血分級（重度、中度、輕度）標準參考GUSTO出血分級標準：顱內出血或血流動力學影響且要干預的出血為重度出血；出血不影響血流動力學，但需要輸血為中度出血；不符合中、重度出血標準的出血為輕度出血[9]。

1.4 統計學處理

處理數據應用SPSS24.0統計學軟件。計量資料以（）表示，采用t檢驗。等級資料和計數資料采用[n（%）]表示，采用秩和檢驗或χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者心外膜大血管血流灌注水平比較

兩組患者PCI術后的TIMI分級均明顯優于PCI術前，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組PCI術后的TIMI分級差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.2 兩組患者PCI術后心肌微循環指標比較

兩組CK-MB峰值、CK-MB峰值時間、ST段回落程度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.3 兩組患者出血情況比較

對照組的出血總發生率為25.0%（10例），其中輕度出血、中度出血、重度出血的發生率分別為20%（8例）、2.5%（1例）、2.5%（1例）；觀察組的出血總發生率為7.5%（3例），均是輕度出血。觀察組的出血總發生率均明顯低于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.501，P＜ 0.05）。

2.4 兩組患者隨訪結果比較

兩組患者術后3個月的LVEF、NT-proBNP濃度和MACE總發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。與PCI術前比較，兩組患者術后3個月的LVEF均明顯增高，NT-proBNP濃度均明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

3 討論

TIMI血流分級是評估梗死心外膜大血管血流灌注的重要指標，而ASTEMI患者心功能的改善及預后與心肌微循環灌注程度關系密切[10]。兩組患者PCI術后的TIMI分級明顯高于PCI術前，而且TIMI3級的比例均在80.0%以上，提示兩種替羅非班劑量經抽吸導管給藥在開通梗死大動脈方面療效顯著。分析原因為血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班能快速有效地抑制血小板聚集及交聯，同時可促進患者機體釋放大量血栓素A2等，從而保持冠狀動脈遠端血管的張力和完整性，進而有效提高冠狀動脈的TIMI血流，因此兩組患者的TIMI分級均有顯著提高[11]。兩組患者PCI術后的TIMI分級總體分布和PCI術后心肌微循環指標的差異均無統計學意義，分析原因可能如下：傳統的替羅非班靜脈給藥由于罪犯血管梗阻從而導致向前血流相對較少，其次，替羅非班在輸送過程中因為首經肝臟代謝等也存在損耗，從而影響替羅非班在冠脈病變處的濃度[12]。引導管給藥會使部分替羅非班流至主動脈或未閉塞冠脈，也會影響替羅非班濃度，而本研究采用的方法均是在清除破裂斑塊等基礎上，通過抽吸導管把替羅非班準確推注在病變位置上，從而使替羅非班在罪犯血管的濃度迅速提高幾百倍[5]，因此替羅非班僅需要一定的劑量就可以達到恢復外膜大血管血流灌注和改善心肌微循環的目的。

值得注意的是，出血是替羅非班的主要不良反應，也是患者死亡的獨立危險因素[13]。對照組的出血總發生率明顯高于觀察組，分析原因可能如下：（1）大部分高齡ASTEMI患者常合并其他疾病（如糖尿病等），組織器官也存在不同程度的生理性退化[13]，從而增加出血等的發生率；（2）膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體在血小板黏附聚集中起決定作用，所以替羅非班劑量越大，阻斷纖維蛋白原與膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的效果也就越明顯，出血發生率也就越高[14-15]；（3）血小板分布寬度和體積增大會使血小板表面的Ⅱb/Ⅲa受體密度增加，從而使血液處于高凝狀態，因此替羅非班的劑量越大，機體造血系統產生分布寬度和體積較大的血小板就越少，出血發生率也就越高[14，16]。鑒于一旦發生出血事件，則提示預后不良，而且高齡患者大出血發生率是＜75歲患者2倍的現實[7]，臨床工作者不應該一味追求增加替羅非班劑量以提高療效，也應關注劑量提高后帶來出血發生率增加的風險。

表2 兩組患者PCI術前、后TIMI分級比較[n（%）]

表3 兩組患者PCI術后心肌微循環指標比較

表4 兩組患者隨訪結果比較

LVEF和NT-proBNP濃度與心功能關系密切[5]。與PCI術前相比，兩組患者術后3個月的LVEF均明顯增高，NT-proBNP濃度均明顯降低，提示兩種劑量替羅非班均可明顯改善高齡ASTEMI患者的心功能，但兩組術后3個月的LVEF、NT-proBNP濃度和MACE總發生率差異無統計學意義，提示兩組的預后無差異。

綜上所述，就整體治療效果而言，替羅非班兩種劑量對高齡ASTEMI均有一定療效，但對照組的出血總發生率明顯高，甚至會出現重度出血。上述說明，觀察組的方案既可保證療效又能控制替羅非班導致的出血。