調補肝腎法聯合維生素A、D治療干眼病的可行性分析

郭傳恒 莫亞

干眼病發病機制包括淚腺分泌不足及蒸發過多或因淚液質量異常。諸多因素致使淚膜不穩定和角、結膜上皮等眼表組織病變, 并伴有眼部明顯不適。2017年國際干眼病會議重新討論對該病的定義與淚膜不穩定、淚液滲透壓升高、眼表炎性反應和損傷以及神經異常有關[1]。2019年1月12日我國干眼專家組基于眼表組織結構是否發生器質性改變將干眼分為器質異常性疾病或功能異常性疾病，并首次提出了功能異常性干眼的概念[2]。

1 干眼的流行病學

廣州的一份調查研究顯示，在1770名大學生中干眼患病高達1007名,患病率為66.9%,其中輕度干眼病狀420名(27.3%),中度干眼病狀291名(16.4%),重度干眼病狀296名(16.7%)[3]。此外在上海奉賢區的調查研究中，2058例老年志愿者,包含干眼患者295例,患病率為14.3%,其中女性患病率為18.0%,男性患病率為9.6%,女性患病率顯著高于男性；80歲以上人群的干眼患病率為21.3%,70～79歲為15.8%,60～69歲為9.2%，干眼發病率隨著年齡的增長呈上升趨勢[4]。根據韓國的一項流行病統計報道，中年人群中的干眼癥患病率高達20% ，70歲以上老年人群干眼患病率達36.1%[5]，美國高達1600萬成年人(占成年人口的6.8%)被診斷出患有干眼病[6]。干眼病嚴重影響人們的眼健康和視覺體驗應當受到全社會的關注。

1.1 維生素A和干眼的關系

1.1.1維生素A的作用

維生素A水平與眼表疾病發生有密切關聯，維生素A即視黃醇，是脂溶性維生素的一種，食物中以動物內臟含量最多，而在植物中的存在形式為維生素A原，可經人體代謝轉變為維生素A。研究已證實維生素A缺乏是干眼癥發生的重要因素[7]。視黃醛和視黃酸是視黃醇在人體內代謝后的活性產物，視黃醛的主要作用是維持視覺的感光功能。視黃酸則與核受體結合以進一步調控基因轉錄表達水平,調節眼表面上皮的正常分化。視黃酸受體有兩大類RAR和RXR，兩類受體都直接或間接地參與到人類表皮生長因子的合成過程[8]。此外角膜上皮細胞凋亡促進干眼癥的發生，在動物實驗中，維生素A可通過抑制了促凋亡基因Bax和Bcl-2的表達，下調轉錄及表達水平，進而證實VA抑制上皮細胞凋亡進展以影響干眼癥發病進展[9]。日本學者[10]發現每天滴入一滴視黃醇棕櫚酸酯(VApal)眼藥水(500 IU / mL)，具體用法為6次/日，經連續4周用藥后發現干眼病患者的主客觀癥狀明顯好轉。

1.1.2維生素A和眼表黏蛋白的關系

維生素A與眼表黏蛋白的表達密切相關[11]，通常認為眼表黏蛋白由角膜結膜上皮細胞、結膜杯狀細胞所產生，此外淚囊上皮細胞[12]在黏蛋白的產生上有一定作用。當黏蛋白發生改變例如量的減少影響到糖萼屏障被破壞[13],也會導致干眼的發生。黏蛋白主要存在于淚液和角結膜上皮表面,處于淚膜的最內層，黏蛋白作用于角膜、結膜上皮細胞的微絨毛之間，可起到降低表面張力的作用，此外使上皮細胞親水性增加，使水液層在眼表均勻分布以充分濕潤眼表。同時黏蛋白還有捕獲過敏原清理細胞碎片和病原體的能力[14]，膜相關性黏蛋白[15]ASGP(rMuc4)mRNA在眼表面的角結膜上皮廣泛分布,而分泌性黏蛋白rMuc5AC mRNA僅在杯狀細胞中存在,在動物飼養過程中充分限制維生素A的攝入，于 15周發現將不再檢測到ASGP(rMuc4)mRNA的存在,此外在20周rMu5AC mRNA也未被檢測到。這也在一定程度上反映了維生素A和黏蛋白的聯系，為維生素A參與的的干眼治療中提供了理論支撐。

1.2 維生素D的作用

1.2.1維生素D與眼表上皮

維生素D在眼表疾病治療中有著積極作用，能夠保護眼表上皮功能。維生素D同樣作為脂溶性維生素，主要在鈣磷代謝中發揮作用。而角膜上皮細胞存在維生素D受體(VDR)，維生素D、1, 25-二羥基維生素D的活性形式主要是25 (OH) D, 可通過觀察血清25 (OH) D濃度以得知維生素D的狀態[16]。研究中通過測定血清25 (OH) D的濃度以證實維生素D和干眼病的發展存在顯著關聯[17]，并且與眼表疾病指數相關[18]。

1.2.2維生素D和基礎病

干眼患者大多合并有原發基礎疾病，如類風濕關節炎、骨質疏松癥及甲狀腺疾病等。大部分原發病與25(OH)D水平低及陽光照射不足相關[19]。這點在骨質疏松癥上尤為體現，臺灣學者的研究中發現骨質疏松癥的危險因素特征與干眼病較為相似，隨著年齡的增長在女性中更為突出[20]。此外維生素D缺乏可增加干燥綜合征患病的風險，在一項涉及107名干燥綜合征的患者的研究中，采用高效液相色譜法安捷倫1100型液相色譜儀對血漿基線25-羥基維生素D水平進行測定。SS患者存在明顯的維生素D缺乏癥，其中女性SS患者有維生素D缺乏的風險更大[21]，這與臺灣學者的研究更為相近。

1.2.3維生素D濃度水平與干眼基因關系

維生素D的濃度水平和干眼的關系可能是與其受體基因(VDR)的單核苷酸多態性(Apa-1和Taq-1)相關[22]，在小鼠干眼實驗中發現，刺激可增加腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，白介素-1β(IL-1β)和基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)的生成，進一步激活了眼表MAPK信號通路[23]，上述炎性介質與高水平MMP-9可損害角膜屏障功能。因此MMP-9和各類炎性介質共同在干眼眼表損害過程中發揮作用， MMP-9在眼表的過度表達作用尤為顯著，其可通過影響MMPs/基質蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)的穩定性進而破壞及降解球結膜基質和Tenon囊，造成眼表及淚液異常的病理過程[24]?？偟膩碚f維生素D通過降低TNF-α產生MMP-9，從而達到了保護上皮的屏障功能[25]的作用。

2 傳統中醫學對干眼病的認識

中醫學對干眼的認識歷史悠久，在《靈樞·口問》記載，臟腑孔竅皆依賴于津液的濡養，津與液雖有所不同但可相互轉化，液虧則津不灌，“則目無所見矣”?！鹅`樞》認為的津液虧虛睛珠失潤，嚴重者可以致盲。這在中外醫學典籍中首次見到關于干眼病致盲的闡述。后世醫家在繼承前學的基礎上又極富創新精神的對干眼病進行了探索，王肯堂在《證治準繩· 七竅門》首次提到神水不足導致干眼，在一定程度上可以看作為水液缺乏型干眼，神水不瑩潤是睛珠之外的水?！秾徱暚幒匪d的“不腫不痛”、“砂澀昏矇”也足以說明干眼病可以沒有明顯的外觀改變而是以病人的主觀感受為要點。

2.1 肝腎論治理論基礎

肝開竅于目，目系疾病多從肝論治，肝為血臟，其液化淚濡養目珠。肝血不足，睛珠失養，且津血同源，肝陰虧耗，陰津不足，淚液生化乏源，淚水分泌不足所以表現為雙目干澀，久而久之則形成干眼。《素問·上古天真論》記載：腎為水臟，五臟六腑之精皆藏于腎中?！鹅`樞·大惑論》：“目為精窠”，“黑睛為筋之窠”。先天之精蘊涵先天之氣，后天之精培補先天，肝腎兩臟互資互助，腎精不足則肝體有失所養。腎主水，調控全身的水液代謝，《靈樞·五癃津液別》 指出: “ 五臟六腑之津液盡上滲于目”。腎氣充盈，津液隨腎氣上升于肝，借肝氣之升騰布滿目竅，則目珠潤澤。腎氣虧損，統攝失權，亦或腎水不足，水火失濟，乙癸同源，肝體失涵，睛珠失于濡潤?！霸铩睘楦蓾煌?，“枯”乃水乳不足[26]。故肝腎陰虛枯涸，精血不足乏源，津虧液竭失養，津傷化燥乃成，成為干眼病產生的原因。

2.2 肝腎論治應用闡述

基于肝腎同眼的生理聯系，提出調補肝腎法以治療干眼病的理論，肝腎虛損證在后期往往虛實夾雜，因此在治療上應當積極倡導辨證論治。“基于因子分析與關聯挖掘治療干眼病的用藥規律[27]上研究”發現：治療本病的藥物性味以甘寒為主;藥物歸經主要集中于肝經與腎經,亦可證明本病病位與肝、腎兩臟密切相關。在整體觀念和辨證論治的指導下，干眼前期祛除誘因,祛風潤燥，養陰生津;中期保腎水、護肝血，使肝木條達腎水充盈氣機疏利。后期應以滋補肝腎，填精補血為主，既促進干眼的治愈的同時，又要加行氣走竄之品，防止氣味厚重和血肉有情之品聚而化熱。陰藥配伍陽藥溫陽涵陰，陰得陽助泉源不竭，以防止病情反復。

2.2.1干眼前期

干眼前期肝陰不足，外邪往往乘虛而入。《靈樞》認為無虛，邪不能獨傷人，干眼前期往往已經表現出少津虧液，肝陰不足的一種狀態。肝為木臟，類同相召，氣同則合，故邪風先客，郁而化燥傷陰繼而導致燥熱偏盛或風熱合邪損其不足。干眼前期治療應在祛風潤燥清熱的基礎上，著重養陰生津。肖家翔[28]認為，干眼病的病機主要在于淚液生化乏源、燥熱灼津等。治法主要注重養陰生津，“石芍護睛湯”可明顯增加淚液流量，并延長淚膜破裂時間，使得眼表組織進一步得到修復。將清潤養目口服液應用到動物試驗中[29]發現，其對于改善暴露性干眼模型兔的結膜炎癥反應有明顯效果。目前臨床上治療主要采用清潤養目口服液聯合掀針、玻璃酸鈉滴眼液等，明顯緩解患者眼干澀、不耐久視等癥狀[30]。

2.2.2干眼中期

干眼中期多屬于肝腎陰虛，肝陰不足仍未得到及時糾正，“津血同源”,以至于津傷耗血。津液與血液均由水谷精微所化生，并且在輸布過程中相互轉化, 津可入血, 血可成津化液, 兩者一榮皆榮, 一損俱損, 故燥邪耗血，血亡則津益竭，因此津與血在病理上相互影響。故肝主藏血，《醫學入門》曰:“肝名血海，而歸于暮夜, 肝藏血, 故名血海, 晝則營運, 眼受血能視?！备窝蛔?，則目竅失養，且肝腎同源，肝為腎之子，肝體無所充，腎水泉源竭。故治以養肝體，柔肝陰，滋腎水，涵肝木，保腎水，護肝血。景大瑞[31]在干眼癥的治療中選擇用滋水涵木法聯合人工淚液的治療方法,在提升治療效果上有顯著成效。閆玲等采用滋腎潤目丸，較應用局部點用淚然、口服維生素E和魚肝油的對照組相比，實驗組在改善淚液分泌、延長淚膜破裂及促進病變修復方面有顯著作用[32]。

2.2.3干眼后期

干眼日久，病癥往往由肝腎陰虛發展到肝腎虧虛，精衰血弱五臟不安，此時除了雙眼干澀、畏光、疼痛局部癥狀外，或伴隨有腰膝酸痛，頭暈耳鳴，失眠多夢，倦怠乏力等全身癥狀明顯。趙艷青[27]等在研究中發現針對早中期肝腎陰虛者石斛夜光丸有效，后期肝腎虧虛需補益肝腎，益精明目多以六味地黃丸為核心藥物進行加減。

3 小結

干眼病發病因素復雜, 目前尚無特定方案和藥物, 現階段干眼病的治療也已從緩解癥狀的轉變到針對發病機制的靶向治療,目前藥物治療靶點仍局限在眼表局部。傳統中醫藥治療重視全身狀態的調整,朱小敏[33]研究認為經過石斛夜光丸聯合維生素AD和玻璃酸鈉滴眼液的治療，可下調IL-1β，TNF-α，MMP-9水平。目前認為維生素D可能通過調節下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸來對中醫腎虛證產生影響[34]，因而陳云志認為維生素D可認作是腎精的客觀物質基礎[35]。在絕經期的女性中下丘腦-垂體-卵巢軸分泌功能的異常影響淚腺正常分泌功能的減退，所以造成了絕經期中的女性有一大批患病人群[36]，在一定程度上也體現出女子以肝為先天，以血為根本的生理特性，治法上以調補肝腎為辯證為核心可提高臨床治愈效果。

總之基于調補肝腎法聯合維生素A、D應用到干眼病的治療中，對干眼的預防和控制起到一定的積極作用。除了口服湯劑藥物也有針藥聯合，灸藥并用，噴霧熏蒸等治療措施。在整體觀念與辨證論治的指導下臨床上可供選擇的治療方法也逐漸豐富，伴隨著科學技術的不斷發展, 結合現代醫學熱脈動、濕房鏡和一些富含生長因子的制劑從病理生理上不斷豐富治療方案[37]。需進一步加大中醫藥防治干眼的發掘和中藥滴眼劑的研究,未來在干眼癥的治療上可取得更突破性的進展。