血清腫瘤標志物檢測在評估NSCLC化療療效中的應用價值

張華梁　楊芝萍

[摘要] 目的 探討血清腫瘤標志物檢測在評估非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）化療療效時的應用價值。 方法 選擇2019年1～11月在我院呼吸科收治的晚期非小細胞肺癌患者30例作為研究對象，設為觀察組，所有患者均經過組織病理學檢查確診，且患者均行化療治療，對于鱗癌患者給予吉西他濱聯合順鉑（Gemcitabine/cisplatin，GP）化療方案，對于非鱗癌患者給予培美曲塞聯合卡鉑（Pemetrexed/Carboplatin，PC）方案化療，療程完畢后從完全緩解（Complete response，CR）、部分緩解（Complete response，PR）、疾病進展（Progressive disease，PD）、疾病穩定（Stable disease，SD）評估患者近期療效。選擇該時間段體檢人群30例設為對照組。檢測兩組血清同源蛋白2（Anterior gradient 2，AGR2）、可溶性白細胞介素-2受體（Soluble interleukin-2 receptor，SIL-2R）水平、胸苷腺酶1（Thymidine kinase 1，TK1）水平、癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（Glucoprotein antigen 199，CA19-9）及血清癌抗原125（Glucoprotein antigen 125，CA125）水平;并分析血清腫瘤標志物與患者預后的相關性。 結果 觀察組患者AGR2、SIL-2R、TK1、CEA、CA19-9及CA125水平均高于對照組（P<0.05）;觀察組患者均順利完成療程內化療，化療后患者AGR2、SIL-2R、TK1、CEA、CA19-9及CA125水平均低于化療前（P<0.05）;觀察組患者不同療效下CR+PR率為43.33%，PD+SD率為56.56%。觀察組CR+PR患者AGR2、SIL-2R、TK1、CEA、CA19-9及CA125水平均低于PD+SD患者（P<0.05）;晚期非小細胞肺癌患者化療預后與AGR2、SIL-2R、TK1、CEA、CA19-9及CA125水平呈負相關（P<0.05）。 結論 檢測晚期非小細胞肺癌患者血清腫瘤標志物對患者的療效和預后有一定的預測意義。

[關鍵詞] 晚期非小細胞肺癌;血清腫瘤標志物;化學治療;預后評估

[中圖分類號] R734.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）25-0025-04

The application value of serum tumor marker detection in evaluating the efficacy of NSCLC chemotherapy

ZHANG Hualiang1? ?YANG Zhiping2

1.Department of Respiratory Medicine， Jiaxing First Hospital in Zhejiang Province， Jiaxing? ?314000， China; 2.Department of Oncology， Jiaxing First Hospital in Zhejiang Province， Jiaxing? ?314000， China

[Abstract] Objective To explore the application value of serum tumor marker detection in evaluating the efficacy of non-small cell lung cancer（NSCLC） chemotherapy. Methods Thirty patients with advanced non-small cell lung cancer admitted to the Department of Respiratory Medicine of our hospital from January to November 2019 were selected as the observation group. All patients were diagnosed by histopathological examination and all patients received chemotherapy treatment. Patients with squamous cell carcinoma were given Gemcitabine/Cisplatin（GP） chemotherapy， and patients with non-squamous cell carcinoma were given Pemetrexed/Carboplatin（PC） chemotherapy.? The short-term efficacy of patients was assessed in terms of complete response（CR）， partial response（PR）， progressive disease（PD）， stable disease（SD） after the course of treatment. Thirty patients with physical examination at this time period were selected as the control group.? Serum homologous protein 2（anterior gradient 2，AGR2），soluble interleukin-2 receptor（SIL-2R） levels， and thymidine kinase 1（TK1）， Carcinoembryonic antigen（CEA）， Glucoprotein antigen 199（CA19-9） and Glucoprotein antigen 125（CA125） levels between the two groups were detected. The correlation of serum tumor markers and patient prognosis was analyzed. Results The levels of AGR2， SIL-2R， TK1， CEA， CA19-9 and CA125 in the observation group were higher than those in the control group（P<0.05）. The patients in the observation group all successfully completed the intra-therapy chemotherapy. The levels of AGR2， SIL-2R， TK1， CEA， CA19-9 and CA125 in the patients after chemotherapy were lower than those before chemotherapy（P<0.05）. The CR+PR rate of the observation group was 43.33% and the PD+SD rate was 56.56%. The levels of AGR2， SIL-2R， TK1， CEA， CA19-9， and CA125 in CR+PR patients of the observation group were lower than those in PD+SD patients（P<0.05）. The prognosis of chemotherapy was negatively correlated with AGR2， SIL-2R TK1，CEA， CA19-9 and CA125 levels in patients with advanced non-small cell lung cancer（P<0.05）. Conclusion The detection of serum tumor markers in patients with advanced non-small cell lung cancer has a certain predictive significance for the efficacy and prognosis of patients.

[Key words] Advanced non-small cell lung cancer; Serum tumor markers; Chemotherapy; Prognosis assessment

肺癌是臨床上常見的惡性腫瘤，具有發病率高、死亡率高等特點[1]。Ye等[2]研究表明：近50年肺癌在諸多國家發生率呈上升趨勢，且男性居所有惡性腫瘤首位，女性居第二位。肺癌發病機制復雜，普遍認為與吸煙、職業和環境接觸、遺傳因素、電離輻射及既往肺部慢性感染等有關，且多數患者確診時已經喪失手術治療機會[3]?；熓峭砥诜切〖毎伟┗颊咧谐Ｓ玫姆椒?，化療方案包括PC、GP等，均能提高患者生存質量[4]。但是全身靜脈化療具有較強的副作用，再加上治療過程中缺乏有效的評估、預測指標，導致患者耐受性較差。腫瘤標志物是惡性腫瘤細胞增殖、生長過程中釋放出的物質，能反映腫瘤的發生、發展，加強晚期非小細胞肺癌患者血清腫瘤標志物能了解患者疾病嚴重程度[5-6]。研究表明[7-8]：將血清腫瘤標志物用于晚期非小細胞肺癌患者化療中能評估患者預后，指導臨床治療，但是該方案尚需驗證。因此，本研究以2019年1～11月收治的晚期非小細胞肺癌患者30例及同期入院健康體檢者30例作為研究對象，探討晚期非小細胞肺癌患者化療前后血清腫瘤標志物的改變及臨床意義，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1～11月收治的晚期非小細胞肺癌患者30例作為研究對象，設為觀察組，男19例，女11例，年齡39～78歲，平均（56.89±6.78）歲;KPS評分61～88分，平均（73.34±3.51）分;TNM分期：Ⅲ期17例，Ⅳ期13例;病理類型：鱗癌10例，腺癌8例，大細胞癌5例，未分化癌7例。選擇該時間段體檢人群30例設為對照組，男15例，女15例，年齡35～81歲，平均（53.11±10.59）歲。兩組的性別、年齡等一般臨床資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2 納入及排除標準[9]

觀察組納入標準：①符合《中國常見腫瘤診治規范》中非小細胞肺癌臨床診斷標準;②患者能耐受化學治療;③未合并其他如糖尿病、高血壓、免疫系統疾病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘等慢性病患者。排除標準：①合并精神異?；蚧熯^程中伴有嚴重毒副反應需要終止治療者;②病情持續惡化，預計生存期<3個月者;③合并其他部位惡性腫瘤。對照組均為同時段在我院進行健康體檢者。本研究通過醫院醫學倫理委員會審查，所有入組患者均簽署知情同意書，獲得知情同意。

1.3 方法

化療前完善相關檢查，確定患者腫瘤分型，鱗癌患者給予GP化療方案：第1、8天取吉西他濱（哈爾濱譽衡藥業股份有限公司，國藥準字H20040958）1250 mg/m2，靜滴;第1天靜滴順鉑[費森尤斯卡比（武漢）醫藥有限公司，國藥準字H20044945]75 mg/m2，每21天為1個化療周期;對于非鱗癌患者給予PC方案化療。第1天靜滴培美曲塞（山西振東泰盛制藥有限公司，國藥準字H20080249）500 g/m2，靜滴;第1天靜滴順鉑75 mg/m2，每21天為1個化療周期（共化療3個周期）[10]。

1.4 觀察指標

1.4.1 療效標準? 參考美國RECIST1.1腫瘤客觀療效評價標準[11]：①所有目標病灶消失，任何病理性淋巴結（無論是否為目標病灶）的短軸值必須<10 mm判定為CR;②以臨界半徑的總和為參照，所有目標病灶半徑的總和至少減小30%判定為PR;③以目標病灶半徑的總和最小值為參照（包括最小值等于臨界值的情況），所有目標病灶半徑的總和至少增加20%判定為PD;④以目標病灶半徑的總和最小值為參照，既達不到緩減標準、也達不到惡化標準者判定為SD。

1.4.2 腫瘤標志物? 觀察組化療前、化療后取空腹靜脈血5 mL，對照組到醫院體檢當天取空腹靜脈血5 mL，25 min離心，速度5500 rpm，離心半徑60 cm，血清分離完畢后放置在-30℃冰箱中備用。采用酶聯免疫吸附試驗測定兩組梯度同源蛋白2（AGR2）、可溶性白細胞介素-2受體（SIL-2R）水平;采用免疫印跡增強化學發光法測定兩組血清胸苷腺酶1（TK1）水平;采用免疫發光法完成癌胚抗原（CEA，參考值0～10 μg/L）、糖類抗原19-9（CA19-9，參考值0～40 KU/L）及血清癌抗原125（CA125，參考值<35 U/mL）水平[12-13]。

1.5 統計學方法

采用SPSS18.0軟件處理，計數資料采用[n（%）]表示，行χ2檢驗，計量資料采用（x±s）表示，行t檢驗，相關性檢驗采用Pearson相關性分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清腫瘤標志物水平比較

觀察組晚期非小細胞肺癌患者AGR2、SIL-2R、TK1、CEA、CA19-9及CA125水平均高于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2 觀察組患者化療前、后血清腫瘤標志物水平比較

觀察組患者均順利完成療程內化療，化療后患者AGR2、SIL-2R、TK1、CEA、CA19-9及CA125水平均低于化療前（P<0.05）。見表2。

2.3 觀察組不同療效下血清腫瘤標志物比較

觀察組患者不同療效下CR+PR率為43.33%，PD+SD率為56.56%。觀察組CR+PR患者AGR2、SIL-2R、TK1、CEA、CA19-9及CA125水平均低于PD+SD患者（P<0.05）。見表3。

2.4 患者預后與血清腫瘤標志物相關性分析

SPSS Pearson相關性分析結果表明，晚期非小細胞肺癌患者化療預后與AGR2、SIL-2R、TK1、CEA、CA19-9及CA125水平呈負相關（P<0.05）。見表4。

3 討論

肺癌是嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤，且隨著人們居住環境的惡化及人口老齡化的加劇，導致晚期肺癌發生率呈上升趨勢[14]。手術是非小細胞肺癌患者的首選治療方案，通過手術切除病灶組織，能延長患者壽命，延緩病情持續發展。但是，由于肺癌發病早期臨床癥狀缺乏典型性，多數患者確診時已經是晚期，導致患者喪失手術治療時機。近年來，化療在晚期非小細胞肺癌患者中得到應用，且效果理想[15]?；熓峭砥诜切〖毎伟┗颊咧谐Ｓ玫闹委煼椒?，且根據肺癌類型多以GP和PC化療方案為主，能延長患者壽命，提高患者生存質量。但是，化療屬于是一種全身治療方法，在殺死腫瘤細胞的同時會存在嚴重的毒副反應，再加上臨床缺乏有效的預測、評估方法，導致患者治療預后較差[16]。

腫瘤標志物是由腫瘤細胞產生或在腫瘤刺激下機體分泌的能在腫瘤組織、血液或排泄物中檢出的物質[17]。Lerner等[18]研究表明，腫瘤標志物能反映腫瘤的進展狀態，有助于評估患者預后，指導臨床治療。本研究中，觀察組晚期非小細胞肺癌患者AGR2、SIL-2R、TK1、CEA、CA19-9及CA125水平均高于對照組（P<0.05）。由此可見，晚期非小細胞肺癌患者常伴有血清腫瘤標志物的升高，參與疾病的發生、發展。AGR2屬于一種分泌型蛋白，該蛋白在正常人體中表達水平相對較低，但是在肺癌組織中常呈高表達。國內學者研究表明，AGR2在晚期非小細胞肺癌患者中呈高表達，能參與腫瘤的發生、發展。SIL-2R是機體淋巴細胞的活化標志物，在腫瘤的發生、發展中均呈高表達，并且在惡性腫瘤中由于細胞無限增殖，是最為重要的細胞行為;TK1也是晚期肺癌患者中常用的腫瘤標志物，其表達水平能反映腫瘤的增殖程度。國內學者研究表明[19]，由于晚期非小細胞肺癌患者細胞增殖過程相對活躍，能在外周血中檢測出TK1呈高表達。本研究中，觀察組患者均順利完成療程內化療，化療后患者AGR2、SIL-2R、TK1、CEA、CA19-9及CA125水平均低于化療前（P<0.05）。由此可見，晚期非小細胞肺癌患者化療前、后血清腫瘤標志物呈低表達，能抑制病情的發展，利于患者恢復。

CEA是一種糖蛋白，多表達于結腸癌、胚胎結腸黏膜上，該糖蛋白在正常人體中表達水平較低，但是肺癌患者由于其極性消失，CEA反流進入淋巴或血壓中，導致血清CEA水平升高，且當CEA水平超過20 μg時提示可能具有惡性腫瘤。研究表明，晚期非小細胞肺癌患者中CEA水平呈高表達。CA125屬于一種糖蛋白抗原，能識別單克隆抗體，是上皮性卵巢癌、子宮內膜癌患者中重要的標志物，多用于卵巢癌的診療中。Wang等[20]研究表明，CA125表達水平還與腫瘤的復發有關，用于肺癌患者中能評估其預后，指導臨床治療;CA19-9是一種與消化系統腫瘤有關的抗原，正常人群中CA19-9表達水平較低，但是在晚期非小細胞肺癌患者中呈高表達。本研究中，觀察組患者不同療效下CR+PR率為43.33%，PD+SD率為56.56%。觀察組CR+PR患者AGR2、SIL-2R、TK1、CEA、CA19-9及CA125水平均低于PD+SD患者（P<0.05）。說明晚期非小細胞肺癌患者中血清腫瘤標志物呈低表達，加強不同血清腫瘤標志物測定能評估患者預后，指導臨床治療。研究表明，將AGR2、SIL-2R、TK1、CEA、CA19-9及CA125水平測定用于晚期非小細胞肺癌患者有助于提高肺癌的診斷敏感性，且用于晚期非小細胞肺癌化療治療中能了解患者預后。本研究中，SPSS Pearson相關性分析結果顯示，晚期非小細胞肺癌患者化療預后與AGR2、SIL-2R、TK1、CEA、CA19-9及CA125水平呈負相關（P<0.05）。

綜上所述，加強晚期非小細胞肺癌患者血清腫瘤標志物能了解患者恢復情況，且與患者預后具有一定的相關性，監測其血清腫瘤標志物水平變化有助于評估患者預后，及時調整臨床治療方案。

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（收稿日期：2020-04-20）

[基金項目] 國家自然科學基金項目（81650012）