飽和氫鹽水在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的研究進(jìn)展

李漢文　鄒朝霞　李樹平

[摘要] 氫氣作為治療性醫(yī)學(xué)氣體已成為防治心腦血管疾病研究的熱點(diǎn)，具有選擇性清除自由基、防止氧化應(yīng)激損傷的作用。本文就飽和氫鹽水在治療神經(jīng)退行性病變、腦卒中、腦外傷、一氧化碳中毒腦損傷等多種腦疾病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為使氫氣成為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有效方法提供參考。

[關(guān)鍵詞] 飽和氫鹽水;神經(jīng)系統(tǒng)疾病;氧化應(yīng)激;神經(jīng)保護(hù)

[中圖分類號(hào)] R741? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）25-0183-04

The progress of the research on the treatment of nervous system diseases with saturated hydrogen saline

LI Hanwen1? ?ZOU Zhaoxia2? ?LI Shuping2

1.Department of Rehabilitation， the First Affiliated Hospital of Hu'nan University of Medicine， Huaihua? ?418000， China; 2.School of Laboratory Medicine， Hu'nan University of Medicine， Huaihua? ?418000， China

[Abstract] As a therapeutic medical gas， hydrogen has become a hotspot in the prevention and treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases. It has the functions of selectively scavenging free radicals and preventing the damage of oxidative stress. This paper reviewed the research progress of the saturated hydrogen saline in the treatment of various cerebral diseases such as neurodegenerative disorders， cerebral apoplexy， brain trauma and cerebral injury induced by carbon monoxide intoxication， etc.， providing reference for making hydrogen an effective method to cure nervous system diseases.

[Key words] Saturated hydrogen saline; Nervous system disease; Oxidative stress; Neuroprotection

氫氣是一種無色無味、較不溶于水，有抗氧化、抗凋亡、抗炎癥的治療性醫(yī)學(xué)氣體[1-2]。飽和氫鹽水是指在室溫、0.4 mPa壓力下氫氣溶解于生理鹽水中，使其氫濃度達(dá)0.6 mmol/L[3]。眾多研究[4-5]顯示，氫氣具有清除羥自由基和氧自由基，對(duì)心腦缺血/再灌注所致的氧化應(yīng)激損傷有明顯的改善作用。許多實(shí)驗(yàn)證實(shí)[6-7]，氫氣可與機(jī)體內(nèi)活性氧結(jié)合，防止超氧離子損傷細(xì)胞，對(duì)細(xì)胞起到保護(hù)效果。目前，氫氣已成為防治腦血管疾病研究的熱點(diǎn)之一，現(xiàn)就飽和氫鹽水在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的進(jìn)展作一綜述。

1 飽和氫鹽水治療腦退行性疾病

1.1 阿爾茨海默病

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是目前臨床上最常見的神經(jīng)退行性障礙疾病[1，8]。AD的發(fā)病機(jī)制可能與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化、炎癥反應(yīng)以及自由基產(chǎn)生引起的神經(jīng)元損傷有關(guān)，其主要病理特征是β淀粉樣蛋白聚集沉積及Tau蛋白過度磷酸化形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)[9-11]。若氧化應(yīng)激過強(qiáng)會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞膜脂質(zhì)過度氧化，使蛋白質(zhì)和核酸等物質(zhì)遭到破壞，抑制神經(jīng)細(xì)胞的突觸能力，加速神經(jīng)細(xì)胞凋亡[1，12]。許多研究[13-14]顯示，飽和氫鹽水可顯著降低AD模型大鼠腦組織中的丙二醛（Malondialdehyde，MDA）含量，降低腦組織中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和8-羥基脫氧鳥苷（8-OHdG）表達(dá)，從而減輕神經(jīng)細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷。有文獻(xiàn)報(bào)道[2，15]，腹腔注射飽和氫鹽水可抑制c-Jun氨基端激酶的活化，改善由β淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的AD模型大鼠腦組織中氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，使其腦組織中的白細(xì)胞介素-lβ（IL-1β）、8-OHdG含量顯著降低，從而抑制海馬區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，改善大鼠的學(xué)習(xí)、記憶和運(yùn)動(dòng)功能。

1.2 帕金森病

帕金森?。≒arkinson disease，PD）是一種主要發(fā)生在中老年人群的神經(jīng)退行性疾病，其病理變化是黑質(zhì)多巴胺、紋狀體區(qū)域的神經(jīng)元持續(xù)進(jìn)行性退變[2，16]。目前，其發(fā)病機(jī)制尚未明確，有學(xué)者認(rèn)為PD的主要發(fā)病機(jī)制可能與氧化應(yīng)激導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元的變性死亡有關(guān)[2]。Fu等[17]研究發(fā)現(xiàn)，飽和氫鹽水可減少多巴胺神經(jīng)元的丟失，延緩PD的發(fā)病進(jìn)程，且在誘導(dǎo)前飲用飽和氫鹽水比誘導(dǎo)后飲用對(duì)PD的改善效果更明顯。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[2，18]，飽和氫鹽水可抑制PD模型小鼠多巴胺神經(jīng)元的損傷，有效降低神經(jīng)元DNA損害，抑制脂質(zhì)過氧化，從而減輕PD癥狀，起到預(yù)防PD的作用。

2 飽和氫鹽水治療腦卒中

近年來，腦卒中的發(fā)生率有明顯上升趨勢，已引起臨床的廣泛關(guān)注和高度重視。腦卒中分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，其中缺血性腦卒中占所有腦卒中的60%～70%，出血性腦卒中約占30%[1]。

2.1缺血性腦卒中

缺血性腦卒中主要由椎動(dòng)脈和頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞或狹窄引起。將不同濃度的飽和氫鹽水注入大腦中動(dòng)脈阻塞的大鼠腹腔中，可有效降低炎癥因子、促炎因子及氧化產(chǎn)物，增強(qiáng)抗氧化能力，減少腦梗死面積，有效改善神經(jīng)系統(tǒng)功能[1，19]。譚永星等[20]研究顯示，在大鼠腦缺血/灌注時(shí)吸入高濃度氫氣，可降低腦組織的氧化損傷，保護(hù)神經(jīng)元及樹突棘的結(jié)構(gòu)與功能，改善模型大鼠的學(xué)習(xí)與記憶能力。Cui等[21]研究發(fā)現(xiàn)，飽和氫鹽水可緩解線粒體腫脹，使細(xì)胞色素C含量下降。此外，有學(xué)者為驗(yàn)證氫氣治療的安全性和對(duì)輕、中度急性腦梗死患者的治療有效性，采用隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)觀察，發(fā)現(xiàn)氫氣吸入式治療急性腦梗死安全有效，未發(fā)生不良反應(yīng)和并發(fā)癥，生命體征無差異性變化，并經(jīng)核磁共振成像（MRI）證實(shí)，氫氣對(duì)腦缺血組織的半暗帶有明顯的改善效果[1，22]。Nagatani等[23]臨床研究表明，采用靜脈注射富氫液治療急性腦缺血患者安全有效。

2.2 出血性腦卒中

出血性腦卒中是臨床上較嚴(yán)重的腦血管疾病，主要有腦出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血（Subarachnoid hemorrhage，SAH）。孟令麗等[24]證實(shí)，在腦出血所致的腦損傷早期，有肥大細(xì)胞的激活和浸潤，產(chǎn)生一系列的炎癥反應(yīng)。另有研究顯示[1，25]，應(yīng)用氫氣治療膠原酶誘導(dǎo)的小鼠腦出血模型，發(fā)現(xiàn)模型組的肥大細(xì)胞促使Lyn激酶磷酸化，增加了胰酶釋放和肥大細(xì)胞脫顆粒;而氫氣治療組使肥大細(xì)胞激活Lyn激酶磷酸化受到抑制，胰酶釋放量減少，抑制肥大細(xì)胞脫顆粒，血腦屏障通透性增加，改善了神經(jīng)系統(tǒng)功能，說明氫氣可有效治療腦出血后肥大細(xì)胞介導(dǎo)的腦損傷。Zhuang等[26]研究發(fā)現(xiàn)，飽和氫鹽水對(duì)兔子SAH后的早期腦損傷的保護(hù)作用是通過抑制SAH后的氧化應(yīng)激、減輕腦水腫、激活NF-κB/Bcl-XL通路實(shí)現(xiàn)的。Hong等[27]研究表明，飽和氫鹽水通過Akt/GSK3β信號(hào)通路，能顯著減少SAH早期神經(jīng)細(xì)胞凋亡，改善神經(jīng)功能。

3 飽和氫鹽水治療外傷性腦損傷

外傷性腦損傷（Traumatic brain injury，TBI）的致死率和致殘率居于全身性創(chuàng)傷的首位。在TBI后所致的進(jìn)一步腦損傷可能與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)細(xì)胞凋亡等因素有關(guān)。在TBI的病理生理發(fā)展過程中，氧化應(yīng)激可破壞細(xì)胞骨架，導(dǎo)致線粒體功能異常，從而影響細(xì)胞間的信號(hào)傳導(dǎo);若有適宜的抗氧化劑可防止腦細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷，修復(fù)異常的神經(jīng)突觸，改善其認(rèn)知功能[1，28]。眾多學(xué)者[1，29-31]報(bào)道，飽和氫鹽水既可增加TBI大鼠腦組織的核因子E2相關(guān)因子2的表達(dá)，緩解氧化應(yīng)激對(duì)已損傷的腦組織帶來繼續(xù)損傷，又可降低TBI大鼠大腦皮質(zhì)水通道蛋白1的表達(dá)，使TBI后的大鼠腦水腫明顯減輕，同時(shí)，降低TBI大鼠受傷周圍腦組織中的氧化產(chǎn)物MDA含量，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的突觸形成，改善大鼠的認(rèn)知能力。劉穎等[31-32]研究表明，飽和氫鹽水可促進(jìn) CD34+細(xì)胞在TBI大鼠的半暗帶區(qū)腦組織中聚集，使其損傷半暗帶區(qū)腦組織的超氧誘導(dǎo)因子1、血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)增強(qiáng)，從而促進(jìn)創(chuàng)傷部位的毛細(xì)血管再生，減輕腦水腫，改善TBI大鼠神經(jīng)系統(tǒng)功能。Dohi等[33]證實(shí)，飲用水中的氫分子可通過抗炎、抗凋亡對(duì)TBI起保護(hù)作用。Wang等[34]報(bào)道氫氣可增加MIR-21的表達(dá)，使氧化產(chǎn)物MDA及8-異前列腺素F2a含量降低，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)血管生成，提高血腦屏障滲透性，改善TBI大鼠的認(rèn)知功能。

4 飽和氫鹽水治療一氧化碳中毒腦損傷

機(jī)體發(fā)生一氧化碳中毒引起的腦損傷和遲發(fā)性腦病，其病理生理發(fā)生發(fā)展過程與氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡以及免疫所致的組織損傷等密切相關(guān)[2，35-36]，可能是由中性粒細(xì)胞、線粒體以及黃嘌呤氧化酶產(chǎn)生的一系列超氧陰離子引起的脂質(zhì)過氧化所致[1，37-38]。Wang等[39]研究顯示，飽和氫鹽水可提高一氧化碳中毒大鼠的腦組織及血清超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）活性，降低MDA含量，使一氧化碳中毒產(chǎn)生的大鼠學(xué)習(xí)記憶力下降獲得有效改善。

5 飽和氫鹽水治療新生兒缺血缺氧

新生兒的抗氧化系統(tǒng)尚未完全發(fā)育成熟，更易遭受自由基損害[31]。許多學(xué)者[40-41]研究表明，氫對(duì)新生大鼠和豬的輕、中度腦缺血缺氧損傷治療有效，從而進(jìn)一步證實(shí)氫對(duì)缺血缺氧導(dǎo)致的腦損傷有保護(hù)作用。Cai等[42]采用腹腔注射飽和氫鹽水，有明顯改善新生大鼠腦缺血缺氧損傷的作用，并發(fā)現(xiàn)其腦組織的凋亡細(xì)胞數(shù)、組織損傷程度和腦梗死面積顯著降低，早期治療可明顯改善神經(jīng)系統(tǒng)的學(xué)習(xí)記憶功能。

6 飽和氫鹽水治療脊髓損傷

脊柱損傷后的嚴(yán)重并發(fā)癥是脊髓損傷，一旦脊髓受到損傷，多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)感覺和運(yùn)動(dòng)功能障礙后遺癥。當(dāng)脊髓損傷后，可激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，大量活化的膠質(zhì)細(xì)胞聚集，并分泌胞外基質(zhì)，可進(jìn)一步促使膠質(zhì)瘢痕的形成，阻礙神經(jīng)纖維的軸突再生，導(dǎo)致神經(jīng)元及神經(jīng)纖維壞死，從而影響脊髓損傷后的修復(fù)能力[1]。有文獻(xiàn)報(bào)道[1，43]，在大鼠的脊髓損傷模型中，飽和氫鹽水可以抑制膠質(zhì)細(xì)胞的增殖活化，減少氧化損傷的促炎性細(xì)胞因子的生成，逐漸恢復(fù)其運(yùn)動(dòng)功能。孫延卿等[6]研究顯示，在脊髓缺血/灌注損傷的兔模型中，飽和氫鹽水能顯著緩解兔脊髓缺血/灌注引起的運(yùn)動(dòng)功能障礙，提高SOD、谷胱甘肽過氧化物酶的活性，抑制過氧化產(chǎn)物MDA的產(chǎn)生，減輕脊髓缺血/灌注造成的運(yùn)動(dòng)功能損害。同時(shí)，孫延卿[44]在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氫可以抑制與應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)的凋亡蛋白表達(dá)，提高細(xì)胞活性，延緩細(xì)胞凋亡，從而證明氫在脊髓缺血/灌注損傷后引起的神經(jīng)細(xì)胞凋亡方面起著重要的保護(hù)作用。

7 飽和氫鹽水治療癲癇

癲癇是一種慢性反復(fù)發(fā)作的短暫性神經(jīng)功能失調(diào)綜合征[45]。癲癇發(fā)作后，線粒體既是自由基產(chǎn)生的場所，也是氧化應(yīng)激作用的靶點(diǎn)。當(dāng)線粒體受到損傷時(shí)，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)組織的ATP下降，引起神經(jīng)細(xì)胞的電生理活動(dòng)紊亂，啟動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，加重癲癇所致的神經(jīng)細(xì)胞損傷;在神經(jīng)細(xì)胞凋亡的同時(shí)，又會(huì)反過來激發(fā)癲癇發(fā)作。因此，氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)參與了癲癇發(fā)病過程的調(diào)節(jié)[46-47]。其中，馮清林等[48]在大鼠癲癇模型中發(fā)現(xiàn)，飽和氫鹽水治療組海馬組織中的SOD、谷脫甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶的活性較模型組高，Caspase-3活性和 Bax/Bcl-2比值增加，MDA、IL-1β、TNF-α、Bcl-2含量降低，說明飽和氫鹽水可抑制海馬組織的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，抑制海馬神經(jīng)元的凋亡，保護(hù)海馬細(xì)胞，減輕大鼠神經(jīng)功能損害。

8 展望

抑郁癥作為一種慢性應(yīng)激性疾病，需要長時(shí)間服藥控制。目前，臨床上常用的抗抑郁癥藥物氟西汀易產(chǎn)生耐受反應(yīng)。在抑郁癥發(fā)病機(jī)制的各種假說中氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)起著鏈接或核心作用[49-50]。利用氫氣的抗氧化、抗炎癥作用，能否起到抗抑郁癥的神經(jīng)保護(hù)作用及其機(jī)制有待深入研究。

自從發(fā)現(xiàn)氫氣具有抗氧化、抗凋亡、抗炎癥作用以來，已引起醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。目前，氧化應(yīng)激引起神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展作用已得到充分確定，許多研究證實(shí)氫氣可選擇性清除自由基，降低氧化應(yīng)激損傷，減少炎癥反應(yīng)和腦細(xì)胞死亡，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病起著明顯的保護(hù)作用。但氫氣的抗氧化分子機(jī)制不甚明確，尚需進(jìn)一步探討。

總之，氫氣分子在動(dòng)物模型上的基礎(chǔ)研究較多，但在人體內(nèi)的作用方式和通路調(diào)節(jié)機(jī)制涉及甚少。為使氫氣成為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有效方法，尚需進(jìn)行大規(guī)模的臨床前瞻性研究來確定氫氣的生物安全性、最佳劑量、給藥時(shí)機(jī)和給藥方式。

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（收稿日期：2020-04-20）