螺內(nèi)酯在射血分?jǐn)?shù)中間值心衰的應(yīng)用價(jià)值研究

魏大勇 林璋 王盧敏 李錦 王世紅

【摘要】 目的：探討醛固酮受體拮抗劑（ARA）螺內(nèi)酯在射血分?jǐn)?shù)中間值心衰（HFmrEF）治療中的應(yīng)用價(jià)值。方法：選取2017年1月-2018年12月在筆者所在醫(yī)院診斷為HFmrEF的116例患者作為研究對(duì)象。按照隨機(jī)數(shù)字表法將116例HFmrEF患者分為試驗(yàn)組（n=56）和對(duì)照組（n=60）。對(duì)照組給予常規(guī)抗心衰藥物治療，試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上加用螺內(nèi)酯治療。比較兩組治療前后NT-proBNP、6 min步行距離（6MWD）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVDd）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVDs）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）水平及主要心臟不良事件（MACE）發(fā)生率。結(jié)果：試驗(yàn)組治療后NT-proBNP、6MWT、LVDd、LVDs、LVEF均明顯優(yōu)于對(duì)照組，MACE發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：螺內(nèi)酯能改善HFmrEF患者心功能，降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床進(jìn)一步推廣。

【關(guān)鍵詞】 螺內(nèi)酯 醛固酮受體拮抗劑 慢性心力衰竭 射血分?jǐn)?shù)中間值 腦利鈉肽

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.27.022 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2020）27-00-03

[Abstract] Objective： To investigate the application value of aldosterone receptor antagonist （ARA） Spironolactone in the treatment of heart failure with mid-range ejection fraction （HFmrEF）. Method： A total of 116 patients diagnosed with HFmrEF in our hospital from January 2017 to December 2018 were selected as study subjects. According to the random number table method， 116 HFmrEF patients were divided into the experimental group （n=56） and the control group （n=60）. The control group received routine anti-heart failure drug treatment， while the experimental group was treated with Spironolactone on this basis. The level of NT-proBNP， 6-min walking distance （6MWD）， left ventricular end-diastolic diameter （LVDd）， left ventricular end-systolic diameter （LVDs）， left ventricular ejection fraction （LVEF）， and the incidence of major adverse cardiac events （MACE） of two groups were compared. Result： After treatment， NT-proBNP， 6MWD， LVDd， LVDs and LVEF in the experimental group were all significantly better than those in the control group， and the incidence of MACE was significantly lower than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Spironolactone can improve cardiac function and reduce cardiovascular risk in HFmrEF patients. It is worthy of further clinical promotion.

[Key words] Spironolactone Aldosterone receptor antagonist Chronic heart failure Mid-range ejection fraction Brain natriuretic peptide

First-authors address： Fujian Provincial Geriatric Hospital， Fuzhou 350001， China

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一種以心室充盈或射血能力受損為特征的復(fù)雜臨床綜合征，其5年生存率接近于惡性腫瘤，是造成心血管疾病死亡的主要原因[1]。2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）心力衰竭指南首次明確射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭（HF with mid-range EF，HFmrEF）的定義，即左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）介于40%～49%的一類心衰類型[2]。與射血分?jǐn)?shù)下降的心衰（HFrEF）及射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（HFpEF）相比，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于HFmrEF的認(rèn)識(shí)還不夠深入，相關(guān)的研究報(bào)道較少。醛固酮受體拮抗劑（aldosterone receptor antagonist，ARA）已被證實(shí)是繼血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和β受體阻滯劑（β-block）后第3個(gè)能夠改善HFrEF患者遠(yuǎn)期預(yù)后的藥物[3]，但其是否有益于HFmrEF的治療，目前尚無(wú)定論。本試驗(yàn)選取HFmrEF患者作為研究對(duì)象，在應(yīng)用神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑藥物（ACEI/ARB及β受體阻滯劑）治療的基礎(chǔ)上，加用ARA藥物螺內(nèi)酯治療，探討其對(duì)HFmrEF的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月-2018年12月在筆者所在醫(yī)院診斷為HFmrEF的116例患者作為研究對(duì)象。其中缺血性心臟病75例（64.7%），擴(kuò)張型心肌病18例（15.5%），高血壓性心臟病23例（19.8%）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2016年ESC心力衰竭指南HFmrEF診斷標(biāo)準(zhǔn)[2];（2）目前未接受慢性心衰標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范治療;（3）紐約心功能協(xié)會(huì)（NYHA）心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí);（4）所有患者入選前均未使用任何ARA。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心衰;嚴(yán)重肝腎功能不全;惡性腫瘤;系統(tǒng)性疾病;精神病史;先天性心臟病;嚴(yán)重心臟瓣膜病;心包疾病;肺動(dòng)脈疾病;嚴(yán)重心律失常;重度貧血（HGB<60 g/L）;對(duì)螺內(nèi)酯不能耐受者;無(wú)法配合或資料不全者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為試驗(yàn)組（n=56）和對(duì)照組（n=60）。試驗(yàn)組男34例，女22例;平均年齡（72.34±8.63）歲;體重指數(shù)（22.57±4.64）kg/m2;平均心率（62.52±7.24）次/min;收縮壓（112.42±9.61）mm Hg，舒張壓（64.72±8.31）mm Hg。對(duì)照組男38例，女22例;平均年齡（71.32±13.32）歲;體重指數(shù)（21.94±4.65）kg/m2;平均心率（63.71±8.68）次/min;收縮壓（114.26±12.12）mm Hg，舒張壓（65.17±9.07）mm Hg。兩組基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性。本研究通過(guò)筆者所在醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選患者均自愿簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

兩組均接受常規(guī)抗心衰治療，即若無(wú)禁忌證，均給予神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑藥物（包括ACEI/ARB及β受體阻滯劑）治療，還包括降壓、降糖、抗血小板聚集、調(diào)制穩(wěn)定斑塊、利尿、補(bǔ)鉀等治療。試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上給予螺內(nèi)酯（安體舒通，規(guī)格：20 mg/片，批號(hào)20180825，廣州康和藥業(yè)有限公司）20 mg治療，1次/d，治療過(guò)程中每周監(jiān)測(cè)電解質(zhì)，第1、4、8、12周監(jiān)測(cè)腎功能，關(guān)注藥物不良反應(yīng)，包括高鉀血癥、男性乳房發(fā)育等。第12周試驗(yàn)結(jié)束，行氨基末端腦鈉肽前體（N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP）、心臟彩超、6 min步行試驗(yàn)（6 minute walking test，6MWT）檢查。治療過(guò)程中出現(xiàn)下述情況之一則退出研究：（1）因各種原因無(wú)法配合治療及隨訪導(dǎo)致資料不全者;（2）血鉀>5 mmol/L;（3）腎功能不全;（4）出現(xiàn)不良反應(yīng)無(wú)法耐受，如男性乳房發(fā)育。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）比較兩組治療前后NT-proBNP、6 min步行距離（6-min walking distance，6MWD）變化;采用免疫比濁法檢測(cè)NT-proBNP，檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照說(shuō)明說(shuō)進(jìn)行。（2）比較兩組治療前后左室舒張末期內(nèi)徑（LVDd）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVDs）、LVEF的變化。由專業(yè)心臟彩超醫(yī)師進(jìn)行操作并測(cè)量LVDd、LVDs、LVEF等參數(shù)。（3）比較兩組主要心臟不良事件（major adverse cardiac events，MACE）發(fā)生率，MACE包括心源性猝死、惡性心律失常及心衰再住院。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后NT-proBNP及6MWD比較

兩組治療前NT-proBNP、6MWD水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療后NT-proBNP水平均較治療前明顯降低，6MWD水平均較治療前明顯增長(zhǎng)（P<0.05），且試驗(yàn)組NT-proBNP水平明顯低于對(duì)照組，6MWD水平明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后LVDd、LVDs、LVEF比較

兩組治療前LVDd、LVDs、LVEF比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療后LVDd、LVDs均較治療前明顯降低，LVEF均較治療前明顯升高（P<0.05），且試驗(yàn)組治療后LVDd、LVDs低于對(duì)照組，LVEF水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組MACE發(fā)生情況比較

對(duì)照組2例發(fā)生惡性心律失常，9例發(fā)生心衰再住院;試驗(yàn)組1例發(fā)生惡性心律失常，2例發(fā)生心衰再住院，兩組均無(wú)心源性猝死;試驗(yàn)組MACE發(fā)生率為5.36%，明顯低于對(duì)照組的18.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

研究表明，HFmrEF認(rèn)為是HFrEF與HFpEF之間的一種過(guò)渡狀態(tài)，而不是一種具備獨(dú)特病理生理學(xué)的心衰類型[4-5]。若未在早期階段進(jìn)行有效干預(yù)，HFmrEF更有可能惡化進(jìn)展為HFrEF。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）過(guò)度激活在CHF發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著極為重要的作用。長(zhǎng)期應(yīng)用ACEI并不能使循環(huán)醛固酮維持在低水平，而發(fā)生“醛固酮逃逸現(xiàn)象”[6]，從而削弱了ACEI的心臟保護(hù)作用。心臟局部存在合成醛固酮的關(guān)鍵酶-醛固酮合酶（CYP11B2），而其在CHF時(shí)表達(dá)明顯升高，從而使心臟局部醛固酮合成增加。螺內(nèi)酯通過(guò)與醛固酮競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合鹽皮質(zhì)激素受體（mineralocorticoid receptor，MR）來(lái)發(fā)揮心血管保護(hù)作用[7]。因此2016年歐洲心臟病協(xié)會(huì)（ESC）心力衰竭指南推薦對(duì)于HFrEF患者，在使用ACEI/ARB和β受體阻滯劑的基礎(chǔ)上給予ARA藥物治療，可改善患者的預(yù)后[2]。但HFmrEF患者能否從中獲益，目前指南尚未獲得共識(shí)。

腦利鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）是一種心室肌細(xì)胞合成及分泌的具有生物活性的肽類激素。當(dāng)心室容量負(fù)荷或壓力負(fù)荷增加時(shí)，刺激受到牽張的心肌細(xì)胞釋放前體肽proBNP，后者進(jìn)一步分解為BNP和NT-proBNP[8]。與BNP相比，NT-proBNP不具有生物活性，但半衰期更長(zhǎng)且穩(wěn)定。因此，血漿NT-proBNP被認(rèn)為是反映心衰嚴(yán)重程度的生物標(biāo)記物[9]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組經(jīng)螺內(nèi)酯治療后NT-proBNP水平明顯低于對(duì)照組，6MWD明顯長(zhǎng)于對(duì)照組。心臟彩超結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后LVDd、LVDs明顯低于對(duì)照組，LVEF明顯高于對(duì)照組。表明螺內(nèi)酯治療HFmrEF患者能改善其心功能，提高運(yùn)動(dòng)耐量。心肌重構(gòu)是CHF發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制，其病理生理學(xué)基礎(chǔ)為心肌成纖維細(xì)胞增生、細(xì)胞外基質(zhì)膠原沉積及心肌纖維化[10]。CHF時(shí)循環(huán)及心肌局部醛固酮水平升高，參與左室重構(gòu)及心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展。螺內(nèi)酯改善心肌重構(gòu)的機(jī)制主要與其抑制心肌纖維化有關(guān)[11]。本研究還發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯治療能使HFmrEF患者M(jìn)ACE發(fā)生率降低，與Solomon等[12]研究結(jié)果相一致，該研究證實(shí)了螺內(nèi)酯治療使LVEF在45%～49%的CHF患者主要終點(diǎn)降低（包括心血管性死亡、心臟驟停和心衰入院等）。

綜上，螺內(nèi)酯能改善HFmrEF患者心功能，降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床進(jìn)一步推廣。

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（收稿日期：2020-04-10） （本文編輯：桑茹南）