應用米蘭標準微波消融治療肝細胞癌患者預后及其影響因素分析*

張 靜，郭長存

近年來,熱消融包括射頻消融(RFA)和微波消融(MWA)，已逐漸成為治療小HCC的主要手段[1]。MWA作為一種局部治療HCC的微創手段，因其簡便、安全、高效和可重復性等特點越來越受到人們的關注[2]。歐洲肝病學會(European Association for the Study of the Liver，EASL)指出，MWA治療后腫瘤局部控制和患者生存方面療效肯定[3]。MWA被認為是早期HCC非手術治療的最佳選擇。研究表明，MWA治療直徑小于5 cm的HCC與RFA治療的療效相當[4-6]。與手術切除相比，MWA降低了HCC患者5 a無復發生存率(PFS)，但不影響5 a總生存率(OS)[7]。局部腫瘤進展、抗病毒治療和復發治療是影響OS的獨立危險因素[8]。為進一步闡明MWA術后與HCC復發和患者預后的有關因素，本研究對超聲引導下MWA治療符合米蘭標準的HCC患者進行了回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2013年1月～2016年12月在我院消化內科接受MWA治療的HCC患者94例，男性74例，女性20例；年齡為18～70歲，平均年齡為55.1±9.5歲。隨訪4年以上，其中有50例患者2年內HCC復發，44例患者2年內未復發。所有患者均經肝穿刺組織病理學檢查證實為HCC。腫瘤直徑為2.4±0.8cm，共有病灶111個，其中1個病灶的患者73例，2～3個病灶的患者21例。所有入組的患者滿足以下標準：1)初發初治HCC患者，診斷標準參照原發性肝癌診斷規范(2019年版)[9]；2)早期肝癌，定義為單個HCC病灶直徑≤5 cm或2～3個腫瘤，最大直徑≤3 cm；3)肝功能Child-Pugh 分級為A級或B級，凝血酶原活動度>50%，血小板計數>40×109/L；4)無血管、膽管侵犯或遠處轉移；5)腫瘤位置在超聲下可見；6)術前無發熱或其他影響手術進行的心腦血管基礎疾病。采用計算機斷層掃描或肝動脈造影評估腫瘤大小，在取得患者同意后進行HCC穿刺活檢術和MWA治療。

1.2 MWA治療 患者取仰臥位，常規消毒鋪巾，超聲選點定位，用2%利多卡因行局部麻醉，在超聲引導下用14 G微波針直接刺入腫瘤預定部位，接入內冷卻循環系統，功率設定為60～100 w。根據腫瘤體積及位置治療120～300 s。當腫瘤直徑<3 cm時，于病灶中心穿刺一次，進行整體消融；當腫瘤直徑≥3 cm時，應用多點疊加、自深至淺分段消融。在消融過程中采用超聲監測病灶變化。在消融結束時，對針道進行消融后再拔除微波天線，避免針道出血或腫瘤沿針道轉移。在超聲檢查證實消融范圍完全覆蓋病灶靶區，且無肝包膜下出血后，采用無菌敷貼覆蓋消融區局部。囑患者臥床休息，24 h內加強生命體征的監測。

1.3 療效評估 術后1個月，行增強CT或MRI檢查。

2 結果

2.1 一般資料 根據MWA術后HCC復發時間的不同，將患者分為2年內復發和2年內未復發組。與未復發患者比，復發患者的HCC直徑較大，BCLC-B期患者的比率也較高(P<0.05)，而兩組年齡、性別、病因、肝內腫瘤個數、肝功能Child-Pugh分級、血清AFP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組基線資料比較

2.2 超聲引導下微波消融術治療肝細胞癌患者影像學變化 在直徑< 3 cm的HCC患者，經超聲引導下MWA治療后，腫瘤完全壞死(圖1)。

圖1 HCC患者腹部CT變化(該患者生存時間為 40個月，死于肝功能衰竭)

2.3 無復發生存時間和預后判斷 本組HCC患者1 a和2 a腫瘤復發率分別12.8%和53.2%；其中有38例單結節HCC患者腫瘤復發，12例多結節HCC患者腫瘤復發。單結節與多結節患者PFS無顯著性差異(P=0.69)；在73例腫瘤直徑≤3 cm患者中，34例HCC患者腫瘤復發，在21例腫瘤直徑>3 cm患者中，16例HCC患者腫瘤復發。因此，直徑> 3 cm的HCC患者PFS較低(P=0.005)。隨訪5年，HCC患者OS為64.9%(61/94)，其中PFS≤2年的HCC患者OS明顯低于PFS> 2年的患者(48.8%對84.1%，P<0.001)；亞組分析顯示PFS≤2年組HCC單結節或多結節、HCC≤3 cm或HCC> 3 cm的患者OS也較低(P<0.01，圖2)。但米蘭標準下不同直徑、不同結節的HCC患者5年OS相似(P>0.05)。

圖2 兩組Kaplan-Meier生存曲線比較

2.4 預后判斷 Cox回歸分析提示直徑> 3 cm(HR=0.42，95%CI:0.21～0.83,P=0.01)是HCC MWA術后復發的獨立危險因素。2年內HCC復發患者平均生存時間為(52.2±10.1)個月，未復發患者平均生存時間為(58.0±5.2)個月(P<0.001)；單因素和多因素分析提示白細胞計數< 4.0×109/L(HR=0.38,95%CI:0.18～0.84,P=0.017)和PFS≤2年(HR=0.24,95%CI:0.10～0.56,P=0.001)影響5 a總生存率(表2)。

表2 影響5 a總體生存率的因素分析

3 討論

MWA已成為治療HCC患者的重要方法。我們發現HCC直徑> 3 cm患者的PFS短于直徑≤3 cm的患者。PFS> 2年的HCC患者5 a總生存率顯著長于PFS≤2年的患者。Cox回歸分析顯示腫瘤直徑> 3 cm是HCC患者術后復發的獨立危險因素，PFS≤2年和白細胞計數< 4.0×109/L是影響HCC患者5 a生存率的獨立危險因素。

MWA是一種安全、有效的消融方法。與射頻消融(RFA)相比，MWA可使腫瘤局部升溫更快，會產生更高的瘤內溫度，從而更快、更均勻地治療多灶性疾病，導致更大的消融面積，并且不受組織干燥和碳化的影響[6,10-12]。盡管巴塞羅那肝癌診室(Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC)的建議和美國肝病研究協會(AASLD)的指南只提到RFA，但既往的研究也表明MWA具有與RFA相似的局部控制率和生存率[5,13 14]。對于極早期HCC(單個病灶≤2 cm，Child-Pugh A級)及單個病灶在2～3 cm無法進行肝切除的患者，微波消融是推薦的一線治療[15]。

雖然MWA不作為HCC直徑小于5 cm的首選治療方案，但大多數研究顯示MWA治療HCC患者預后良好[16]。本研究表明腫瘤直徑>3 cm的HCC患者PFS短于直徑≤3 cm的患者，但兩組患者5年OS相似，與既往的研究結果一致。MWA的能量是從腫瘤中心的能量端向腫瘤周圍的離心傳播，距離腫瘤中心的距離越遠，溫度越低[17]。微血管侵犯的發生率與腫瘤的大小和數量有關。對于直徑< 3 cm的孤立性肝癌，大約28%患者表現為微血管侵犯[18]。這一現象也解釋了直徑大于3 cm的腫瘤局部療效差，復發率高的原因。

在米蘭標準范圍內不同直徑及不同結節的HCC患者OS相似，可能有以下幾方面的原因。首先，大部分HCC肝內復發患者仍可以重復接受微波消融治療。對706例859個HCC ≤3.5 cm的腫瘤，初次應用RFA治療，結果表明69.4%患者在腫瘤復發后通過重復RFA治療可恢復到無病狀態[19]。本研究中有50%以上的肝內腫瘤復發患者仍可進行重復MWA治療。RFA對HCC初次復發的治療具有高度的可重復性，這也表明MWA對控制HCC復發具有重要價值。其次，在本研究中有93.6%腫瘤復發患者再次進行了MWA治療，延長了總體PFS。接受反復RFA治療的肝癌復發患者比那些臨床和腫瘤特征相似、接受反復TACE治療的患者OS更好[20]。另外，肝臟儲備功能也是和HCC患者長期生存的重要影響因素。微創MWA治療的患者可能受益于較多的殘余肝儲備[21]。