1例接種腸道病毒EV71型滅活疫苗后偶合癥的調查診斷

摘要：目的：對一起接種腸道病毒71型滅活疫苗后發生的疑似預防接種異常反應進行調查診斷，為同類事件的處理提供參考。方法：預防接種異常反應調查診斷專家組對疫苗和預防組織實施情況、臨床發病及診治情況進行調查分析，對疾病與疫苗接種的相關性進行判斷。結果：22月齡患兒接種EV71疫苗后出現嘔吐、發熱、抽搐等癥狀，并伴有少量皮疹。實驗室檢查顯示：患兒血清中腸道病毒CA-16-IgM陰性，EV71-IgM弱陽性，手足口病原核酸檢測陰性;腦電圖監測電波異常，胸片檢查雙肺炎癥。臨床診斷為癇性發作、肺炎。結論：本病例為與疫苗接種無關的偶合癥，不屬于預防接種異常反應。

關鍵詞：EV71疫苗;疑似預防接種異常反應（AEFI）;偶合癥;調查

【中圖分類號】R574? 【文獻標識碼】A? 【文章編號】1673-9026（2020）07-066-02

手足口病是由多種腸道病毒感染引起的兒童常見傳染病，其中重癥和死亡病例多由腸道病毒71型所致。我國2016年批準使用腸道病毒71型滅活疫苗（Enterovirus Type 71 vaccine，inactivated，以下簡稱EV71疫苗）預防腸道病毒EV71型感染所致手足口病。隨著EV71疫苗的推廣使用，在接種人群中難免發生一些疑似預防接種異常反應（Adverse events following immunization，AEFI）。2019年8月樂山市某社區衛生服務站報告1例接種EV71疫苗后疑似顱內感染、手足口病病例。經樂山區預防接種異常反應調查診斷專家組調查診斷后確定為偶合癥。現將該病例的臨床經過、調查診斷及分析報告如下。

1 對象與方法

1.1 對象

患兒，女，2017年10月5日出生。2019年8月8日接種EV71疫苗后出現嘔吐、發熱、抽搐等癥狀。監護人申請專家組調查診斷會。

1.2 調查診斷方法

按照《預防接種工作規范》，由區疾病預防控制中心搜集預防接種資料、臨床資料;區預防接種異常反應調查診斷專家組召開調查診斷會。調查診斷專家組由流行病學、臨床醫學、疫苗和免疫規劃等方面專家組成。調查診斷內容包括：疫苗和預防組織實施情況、臨床發病及診治情況、疾病診斷與發生原因的判斷與分析。

1.3 調查診斷結論

根據臨床資料、流行病學資料，結合收治醫院診斷意見對疾病進行診斷。根據上述資料，循證醫學方法判斷疾病與疫苗接種的關聯性。調查診斷的結論為：屬于預防接種異常反應，或不屬于預防接種異常反應，屬于偶合癥/屬于心因性反應。

2 結果

2.1基本情況

患兒，女，2017年10月5日出生。2019年7月8日接種第1劑次EV71疫苗。8月8日上午9時接種第2劑次EV71疫苗，半小時后嘔吐，后發熱、抽搐，分別在樂山市中區婦幼保健院、樂山市人民醫院、四川大學華西附二院治療。

2.2接種過程

患兒于2019年8月8日上午9時在社區衛生服務站接種疫苗。接種前進行了預檢，體溫36.4°C，無既往病史，無過敏，無既往異常反應史，無相關禁忌癥。家長簽署知情同意書后，于右臂三角肌內注射EV71疫苗。接種人員告知家長留觀30分鐘無異常情況后離開。疫苗由北京科興生物制品有限公司生產，批號為201801005，有效期至2021年1月17日，規格為0.5ml/支，預灌充注射器保證，有批簽發合格證。疫苗冷鏈運輸及儲存符合規范。接種人員具有護師職業資格，通過當地衛生行政部門組織的專業培訓和考核，持有免疫規劃培訓合格證。

2.3 發病后臨床診治經過

患兒于2019年8月8日上午9時，接種EV71疫苗半小時后出現嘔吐，當日下午15：00時出現發熱（38.4°C）、納差等癥狀，伴精神差及焦躁，遂至樂山市中區婦幼保健院就診，門診給予利巴韋林顆粒、魚腥草口服液及牛磺酸顆粒口服治療。8月9日，發熱好轉，嘔吐3次，精神差。8月10日上午，患兒在家中出現抽搐1次，發作時雙眼凝視四肢僵直、牙關緊閉、面色發紺，持續4-5分鐘，立刻送至樂山市中區婦幼保健院，上午11時25分以“驚厥原因待查”入院診治。入院時，家長主訴患兒曾于8月7日從床上跌落，頭枕部著地。入院體檢：體溫36.4°C，心率102次/分，呼吸26次/分，體重11kg，患兒發育正常，神志清楚，精神尚可，查體不配合，未見明顯異常。入院后，血常規檢查：白細胞計數（WBC）13.04×10^9/L，中性細胞百分比（NEU%）68.1%，淋巴細胞百分比（Lym%）25.30%，余未見異常 ;血生化檢查：超敏C反應蛋白（hs-CRP） 46.23mg/L，乳酸脫氫酶（LDH）434.44U/L，肌酸激酶（CK）212.04U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）104.84U/L，α-羥丁脫氨酸酶（α-HBDH）369.37U/L，電解質未見異常;病原學檢查：甲型流感病毒抗原（INFA）陰性（-），乙型流感病毒抗原（INFA）陰性（-），柯薩奇病毒A16型IgM抗體（CA16-IgM）陰性（-），腸道病毒71型IgM抗體（EV71-IgM）弱陽性（-）;。患兒入院后抽搐2次，予以靜脈推注地西泮，甘露醇40ml iv一次。14時45分因病情緊急，應家長要求轉診至樂山市人民醫院。

8月10日下午15時30分，樂山市人民醫院對患兒入院檢查，體溫37.6°C，心率126次/分，呼吸32次/分，體重10.5kg。患兒發育正常，營養中等，面色紅潤，嗜睡，左側臀部可見2粒紅疹，無潰破，余皮膚無皮疹，左側口腔粘膜可見4粒紅疹，無破潰，咽部稍充血，扁桃體無腫大，其余檢查未見明顯異常。入院急診頭顱CT未見異常。根據患兒病情和實驗室檢測腸道病毒71型抗體弱陽性，初步診斷為：顱內感染、手足口病，同時立即下達病危通知書。應家屬要求立刻轉診至四川大學華西附二院。

8月10日晚入四川大學華西附二院，入院診斷：驚厥/癲癇？肺炎？手足口病？入院查體：格拉斯哥評分13分，神清，哭鬧，不易安撫，查體欠配合，唇溝可見皮膚破潰，肛周未見皮疹，雙下肢可見散在陳舊性皮疹。雙側扁桃體II度腫大，未見膿性分泌物。無鼻翼扇動、三凹征，雙肺呼吸音稍粗、對稱，未聞及明顯啰音。心腹查體無特殊。頸阻陰性，Kerrig征陰性，四肢肌力、肌張力正常。四肢肢端暖，毛細血管充盈時間小于3秒。胸片：雙肺炎癥。8月10日，血常規：WBC 13.04×10^9/L，N 40.6%，NEUT 4.14×10^9/L，Hb 128g/L，PLT 274×10^9/L，CRP 13.0mg/L，SAA 99.24mg/L。8月11日，小便常規：葡萄糖3+，酮體1+，隱血+-。大便常規、肝腎功能、電解質、血脂、心肌標志物、凝血功能、丙酮酸、β-羥丁酸：大致正常。手足口病原核酸檢測陰性。8月10日采樣的痰培養示混合菌叢，腦脊液檢查：細胞學、生化未見異常，涂片、腦脊液病原體核酸檢測陰性。入院后予頭孢曲松抗感染，甘露醇降低顱內壓，丙種球蛋白1g/kg沖擊等治療，患兒再無發熱、嘔吐、抽搐。8月15日行常規腦電圖為界線性幼兒期睡眠期腦電圖：額、中央區尖波偶發。8月16日出院診斷為：癇性發作、肺炎。9月5日復查腦電圖為界線性幼兒期腦電圖：睡眠期中央中線尖（棘）波多次發放。

2.4 調查診斷

2019年10月10日樂山市中區預防接種異常反應調查診斷專家組對病例進行了調查診斷。經綜合分析認為：（1）樂山市中區婦幼保健院血清檢測腸道病毒71型IgM抗體弱陽性，四川大學華西附二院檢測手足口病病原核酸為陰性。由于患兒1個月前已接種1劑次、3天前接種第2劑次EV71疫苗，血清中腸道病毒EV71型IgM抗體弱陽性實為EV71疫苗誘導產生，依手足口病病原核酸檢測陰性可以排除手足口病。（2）四川大學華西二附院腦電/地形圖監測報告為界線性幼兒期睡眠期腦電圖：額、中央區尖波偶發，出院后復查報告有異常電波，臨床確診為癇性發作。（3）8月10日、11日兩次胸片顯示雙肺炎癥，臨床確診為肺炎。依據上述診斷依據，調查診斷結論：該病例不屬于預防接種異常反應，與疫苗接種無關，是偶合癥。

3 討論

偶合癥是指受種者正處于某種疾病的潛伏期、或者存在尚未發現的基礎性疾病于接種后巧合發病，其發生與疫苗本身無關。但是在調查診斷專家組得出偶合癥的結論之前，患兒的嘔吐、發熱、抽搐、皮疹、EV71-IgM陽性與疫苗接種的關系確實令人困惑。

患兒接種EV71疫苗后經醫院檢查發現口腔及下肢有皰疹，血清學檢測EV71-IgM弱陽性，CA16-IgM陰性，又具有嘔吐、抽搐、驚厥等神經系統受累表現，患兒臨床表現及血清學檢測符合《手足口病診療指南》（2018年版）的診斷標準。如果機械照搬《手足口病診療指南》，不考慮患兒曾有EV71疫苗的接種史，很容易將該病例定性為EV71型手足口病。因此，該病例明確診斷的關鍵在于手足口病病原的核酸檢測結果，同時結合癥狀和血常規、胸片、腦電圖等實驗室檢查結果，可排除罹患手足口病的可能。

手足口病是我國兒童中最常見的法定報告傳染病，年報告發病人數多達200萬人。手足口病致病原多樣，包括腸道病毒71型（EV71），柯薩奇病毒A組4～7、9、10、16型和B組1～3、5型，埃可病毒，等30多種腸道病毒^[1]。隨著EV71疫苗的廣泛使用，接種后偶合其他型別病毒所致的手足口病較為常見。而EV71疫苗接種后會誘導人體產生EV71-IgM陽性，因此對于接種EV71疫苗后的手足口病例進行分型確診時，EV71-IgM陽性不應作為確診EV71型手足口病的依據，應當采用核酸檢測結果。建議今后對于EV71疫苗接種后罹患手足口病的疑似預防接種異常反應，采用核酸檢查方法進行確診，以便為后續調查診斷提供分析和判斷的科學依據。

疑似預防接種異常反應的個案的因果判斷專業而復雜，往往因為缺乏足夠充分的實驗室檢查而難予定論^[2]。本案提示我們對于較嚴重或疑難的AEFI，應盡早轉診至設施先進、檢驗手段齊備的上級醫院，其完善的檢查和診療措施既有利于促進病情恢復，減少AEFI糾紛，也有利于后續開展調查診斷。

本例AEFI發生后，家長認為病癥與疫苗有關并要求賠償。當時正值《中華人民共和國疫苗管理法》已經頒布，本案處理人員告知家長法律保護受種者的權益，應該按照法律法規要求進行調查診斷，并依據調查診斷結果進行補償。本案提示我們在疫苗管理法時代，對AEFI應該依法規開展規范的調查診斷及后續補償，既是對受種者的負責，也是對疾病預防控制事業和接種工作的維護。

參考文獻：

[1] 張勇，楊帆，等.我國手足口病病原學研究和關鍵防控技術的建立及推廣應用[J].中華病毒學雜志，2017，7（2）：87-95.

[2] 呂麗娜.預防接種后兒童紫癜監測報告及其預防接種因果關系評估[J].中國疫苗和免疫，2016，22（1）：99-102.

作者簡介：彭科（1980-），男，樂山市市中區疾病預防控制中心主管醫師，本科，主要從事免疫規劃管理。