潰瘍性結(jié)腸炎患者血漿sIL-2R、MUC1 檢測及其意義

譚莉霞，仝甲釗，王航宇，董勇，華靜，魏書堂，楊文義

（河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，開封475000）

潰瘍性結(jié)腸炎屬慢性非特異性炎性疾病，多發(fā)于直腸與乙狀結(jié)腸，近年來，其發(fā)病率呈逐漸上升趨勢。此類患者臨床表現(xiàn)主要為腹瀉、腹痛及便血等，病程較長，易反復(fù)發(fā)作，難以徹底治愈，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量[1]。目前，潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，但有研究表明，免疫炎癥損傷參與該病的發(fā)病過程[2]。可溶性白細(xì)胞介素-2 受體（sIL-2R）是衡量體內(nèi)細(xì)胞免疫功能的一個(gè)重要指標(biāo)，對白細(xì)胞介素2 具有調(diào)節(jié)作用，有研究顯示，其水平升高表明免疫系統(tǒng)被激活，可引發(fā)結(jié)腸黏膜炎性反應(yīng)[3]。黏蛋白可保護(hù)黏膜上皮，其中上皮細(xì)胞膜結(jié)合黏液素1（MUC1）影響細(xì)胞增殖與凋亡，具有維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的作用，有研究報(bào)道，MUC1 表達(dá)異常，可誘發(fā)直腸炎癥與腫瘤[4]。本研究對潰瘍性結(jié)腸炎患者血漿sIL-2R、MUC1 水平進(jìn)行檢測，并分析其與疾病嚴(yán)重程度、活動(dòng)性、預(yù)后的關(guān)系，為臨床診治提供有益依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年10月-2019年12月本院收治的89例潰瘍性結(jié)腸炎患者（研究組），另選取64例同期體檢健康者（對照組）。其中研究組男47例，女42例；年齡21～74 歲，平均（43.98±10.36）歲；病程1個(gè)月～12年，平均（4.28±0.63）年；輕度35例，中度44例，重度10例；活動(dòng)期58例，緩解期31例。對照組男29 名，女35 名；年齡19～80歲，平均（46.13±11.23）歲。兩組參與者在性別及年齡方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），本研究已獲取醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究組患者均符合潰瘍性結(jié)腸炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；對照組均為體檢健康者，無內(nèi)、外科疾病；均知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：自身免疫性疾病、惡性腫瘤者；伴心腦血管疾病、肺、肝、腎嚴(yán)重疾病者；感染性疾病者；風(fēng)濕性疾病者；腸結(jié)核、阿米巴痢疾等感染性結(jié)腸炎者；放射性結(jié)腸炎、克隆性結(jié)腸炎以及缺血性結(jié)腸炎者。

1.2 方法

1.2.1 血漿sIL-2R、MUC1 水平檢測 研究組于入院第2 天清晨，對照組于體檢時(shí)，抽取空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血漿sIL-2R、MUC1 水平，試劑盒均購自上海將來實(shí)業(yè)股份有限公司。

1.2.2 治療和預(yù)后評估 研究組入院后均根據(jù)《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療指南(草案)》[6]實(shí)施常規(guī)治療（活動(dòng)期：柳氮磺胺吡啶或5-氨基水楊酸制劑治療，病情嚴(yán)重者加用糖皮質(zhì)激素；緩解期：柳氮磺胺吡啶或5-氨基水楊酸制劑維持治療）；于治療2個(gè)月后，行內(nèi)鏡復(fù)查，觀察黏膜愈合情況，并據(jù)此將活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎患者劃分為預(yù)后良好組（Mayo 內(nèi)鏡評分=0 分）與預(yù)后不良組（Mayo 內(nèi)鏡評分≥1 分），對比血漿sIL-2R、MUC1 水平，并繪制受試者工作特征（ROC）曲線，評估血漿sIL-2R、MUC1 水平單項(xiàng)及聯(lián)合檢測在評估活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎患者預(yù)后中的價(jià)值，確定最佳截?cái)帱c(diǎn)（cut-off 值）、靈敏度以及特異度，并計(jì)算曲線下面積（AUC）、95%可信區(qū)間（95%CI）。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 研究組與對照組各指標(biāo)水平比較。

1.3.2 輕度[7]（腹瀉＜4 次/d，無便血或便血輕，內(nèi)鏡下Mayo 評分1 分，黏膜充血但無出血）、中度（腹瀉4～6 次/d，有便血，內(nèi)鏡下Mayo 評分2 分，黏膜明顯變紅，糜爛，接觸性出血）、重度（腹瀉＞6 次/d，明顯黏液血便，內(nèi)鏡下Mayo 評分3 分，潰瘍，非接觸性出血）患者各指標(biāo)水平比較。

1.3.3 活動(dòng)期[8]（反復(fù)發(fā)作腹痛、腹瀉、黏液血便，內(nèi)鏡下Mayo 評分1～3 分，病變部位充血、水腫，表面糜爛、潰瘍）與緩解期（無腹痛、腹瀉、血便及發(fā)熱等癥狀，內(nèi)鏡下Mayo 評分為0 分）患者各指標(biāo)水平比較。1.3.4 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組各指標(biāo)水平比較。1.3.5 血漿sIL-2R、MUC1 水平單項(xiàng)及聯(lián)合檢測對活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，符合正態(tài)分布的兩樣本計(jì)量資料采用t 檢驗(yàn)，多樣本計(jì)量資料采用單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；另采用ROC 曲線評估血漿sIL-2R、MUC1 對活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究組與對照組各指標(biāo)水平比較 研究組sIL-2R、MUC1 水平均高于對照組（均P＜0.05），見表1。

表1 研究組與對照組sIL-2R、MUC1 水平比較Tab 1 Comparison of sIL-2R, MUC1 level between study group and control group

2.2 輕、中、重度患者各指標(biāo)水平比較 sIL-2R、MUC1 水平在輕度、中度及重度患者中依次升高（P＜0.05），見表2。

表2 輕、中、重度潰瘍性結(jié)腸炎患者各指標(biāo)水平比較Tab 2 Comparison of indicators of patients with mild, moderate and severe ulcerative colitis

2.3 活動(dòng)期與緩解期患者各指標(biāo)水平比較 活動(dòng)期sIL-2R、MUC1 水平均高于緩解期（P＜0.05），見表3。

表3 活動(dòng)期與緩解期患者各指標(biāo)水平比較Tab 3 Comparison of indicators between active and remission patients

2.4 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組各指標(biāo)水平比較 活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎患者中預(yù)后良好者45例，預(yù)后良好組sIL-2R、MUC1 水平均低于預(yù)后不良組（均P＜0.05），見表4。

表4 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組sIL-2R、MUC1 水平比較Tab 4 Comparison of sIL-2R, MUC1 between good prognosis group and poor prognosis group

2.5 血漿sIL-2R、MUC1 水平在活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎患者預(yù)后中的預(yù)測價(jià)值 血漿sIL-2R、MUC1 水平單項(xiàng)及聯(lián)合檢測預(yù)測活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎患者預(yù)后的靈敏度分別為76.92%、84.62%、76.92%，特異度分別為80.00%、77.78%、86.67%，AUC 分別為0.805、0.821、0.873，見圖1 和表5。

圖1 血漿sIL-2R、MUC1 對活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎患者預(yù)后的ROC曲線Fig 1 Roc curve of plasma sIL-2R and MUC1 in patients with active ulcerative colitis

表5 ROC 曲線分析Tab 5 ROC curve analysis

3 討論

潰瘍性結(jié)腸炎屬于炎癥性腸病，其病因尚未完全明確，多認(rèn)為是由遺傳、環(huán)境以及免疫等多因素相互作用而引起[9]。此類患者疾病活動(dòng)期經(jīng)免疫制劑及生物制劑治療后，雖病情可獲得緩解，但易反復(fù)發(fā)作，給患者造成嚴(yán)重痛苦[10]。因此，積極尋求反映疾病嚴(yán)重程度并能預(yù)測患者預(yù)后的相關(guān)指標(biāo)，以指導(dǎo)臨床治療與預(yù)防，對患者預(yù)后改善具有十分重要的臨床意義。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組血漿sIL-2R、MUC1水平較對照組升高，提示潰瘍性結(jié)腸炎患者血漿sIL-2R、MUC1 水平異常升高。潰瘍性結(jié)腸炎患者腸黏膜免疫系統(tǒng)被激活，B 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞激活后大量表達(dá)sIL-2R，則表現(xiàn)血漿sIL-2R水平升高[11]。有研究表明，潰瘍性結(jié)腸炎患者血清sIL-2R 水平較健康體檢者顯著升高，與本研究結(jié)果相符合[12]。MUC1 作為膜結(jié)合型黏蛋白，在正常腸道上皮細(xì)胞中處于低水平表達(dá)，當(dāng)腸黏膜發(fā)生炎癥或癌變時(shí)，MUC1 表達(dá)量增多，有研究報(bào)道，潰瘍性結(jié)腸炎患者血清MUC1 表達(dá)水平明顯高于健康體檢者，與本研究結(jié)果相一致[13]。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，sIL-2R、MUC1 水平在輕度、中度、重度患者中逐漸升高，活動(dòng)期患者sIL-2R、MUC1 水平較緩解期患者明顯升高，提示潰瘍性結(jié)腸炎患者sIL-2R、MUC1水平的升高與病情嚴(yán)重程度及活動(dòng)性關(guān)系密切。潰瘍性結(jié)腸炎患者病情越嚴(yán)重，則免疫系統(tǒng)被激活愈加明顯，炎癥反應(yīng)越重，繼而sIL-2R、MUC1 等表達(dá)更多；另外處于疾病活動(dòng)期，腸黏膜炎癥反應(yīng)越活躍，進(jìn)而表達(dá)sIL-2R、MUC1 等亦增加。有研究也指出，血清sIL-2R 水平在重度潰瘍性結(jié)腸炎患者中最高，中度次之，輕度最低，血清sIL-2R 水平與患者病情嚴(yán)重程度緊密相關(guān)[14]。

此外，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎患者經(jīng)治療后，預(yù)后不良者sIL-2R、MUC1 水平較預(yù)后良好者高，另外血漿sIL-2R、MUC1 水平單獨(dú)及聯(lián)合檢測預(yù)測患者預(yù)后不良的靈敏度分別為76.92%、84.62%、76.92%，特異度分別為80.00%、77.78%、86.67%，AUC 分別為0.805、0.821、0.873，提示對活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎患者進(jìn)行血漿sIL-2R、MUC1 水平檢測，可反映患者預(yù)后情況，具有較好的預(yù)測價(jià)值。有研究表明，sIL-2R 可作為炎癥性腸病患者腸黏膜完全愈合的一個(gè)生物標(biāo)志物[15]。sIL-2R作為免疫抑制物，具有與封閉因子類似的作用，可對T 細(xì)胞周圍的白細(xì)胞介素-2 進(jìn)行中和，促使機(jī)體自分泌效應(yīng)減少，且其高水平可減低自然殺傷細(xì)胞活性，與某些疾病以及機(jī)體免疫狀態(tài)關(guān)系密切；另外sIL-2R 水平升高可部分地與B 細(xì)胞膜相結(jié)合，增強(qiáng)B 細(xì)胞對白細(xì)胞介素2 受體的反應(yīng)，導(dǎo)致異常抗體產(chǎn)生，引發(fā)抗原-抗體反應(yīng)，促使補(bǔ)體激活，進(jìn)而引發(fā)組織炎性損傷[16]。另有研究表明，MUC1 可作為炎癥性腸病治療的靶點(diǎn)[17]。MUC1 在維持腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定中有重要作用，其不適當(dāng)表達(dá)可促使腸道形成易感的環(huán)境，易引發(fā)炎癥性疾病或炎癥相關(guān)性腫瘤[18]。MUC1 表達(dá)失控，異常增多，大量MUC1可通過調(diào)節(jié)信號通路影響細(xì)胞增殖及凋亡，進(jìn)而促進(jìn)結(jié)直腸炎癥的發(fā)生。sIL-2R、MUC1 水平越高，患者病情越重，炎癥活動(dòng)性越強(qiáng)，預(yù)后越差。對潰瘍性結(jié)腸炎患者進(jìn)行血漿sIL-2R、MUC1 水平檢測，可作為評估患者預(yù)后的參考指標(biāo)。

綜上，潰瘍性結(jié)腸炎患者血漿sIL-2R、MUC1 水平異常升高，與疾病嚴(yán)重程度、活動(dòng)性密切相關(guān)，對患者預(yù)后具有一定的預(yù)測價(jià)值。