基于自發呈報系統的異煙肼與解熱鎮痛藥聯用的肝損害風險對比

戴志蓮，朱立勤，岳志華，周暢

（1.天津醫科大學一中心臨床學院，天津300192；2.天津市海河醫院藥劑科，天津300350；3.天津市第一中心醫院藥劑科，天津300192；4.國家藥典委員會，北京100061）

異煙肼（isoniazide，INH）是一線抗結核藥物，可單藥用于潛伏性結核感染[1]，也可聯合用于結核全程治療甚至高劑量用于耐多藥結核病[2]。結核病患者多有發熱癥狀，因此INH 經常與對乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）和洛索洛芬（loxoprofen，LOX）等解熱鎮痛藥（NSAIDs）聯合應用。

自發呈報系統（spontaneous reporting system，SRS）是一個由醫務人員、患者或藥品企業等自發呈報的系統，是目前監測藥物安全信號最重要的數據來源之一[3]。美國食品藥品監督管理局（food and drug a dministration，FDA）藥品不良反應自發呈報系統（adverse events reporting system，AERS），簡稱FAERS，因其數據量大且對公眾開放，成為藥品不良事件信號挖掘最廣泛的數據庫之一[4]。本研究基于FAERS 對INH 分別聯合APAP 和LOX 發生肝損害風險進行數據挖掘，旨在為結核治療安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究資料 本研究納入FAERS 從2007年第1 季度-2016年第4 季度的10年藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）報告。FAERS 數據庫包含遞交給FDA 的不良反應報告、用藥錯誤報告和導致不良事件的產品質量投訴，其數據量大，信息豐富，可用于分析[5]。

1.2 研究方法

1.2.1 研究分組及數據提取 本研究將納入的藥品不良反應報告分為兩組。對照組（單用INH）和觀察組（INH 聯合LOX、INH 聯合APAP）。研究檢索FAERS 數據庫中包含所有INH、LOX 和APAP 的病例報告，包括懷疑藥品、存在相互作用藥品或伴隨使用藥品的病例報告。

藥名檢索詞分別是：異煙肼為“isoniazid、inh、rimifon”，對乙酰氨基酚為“acetominophen、paracetamol”，洛索洛芬為“loxoprofen、loxonin”。肝損害不良事件的檢索詞參照藥事管理標準醫學術語集（medical dictionary for regulatory activities，MedDRA）的42 條首選語對肝損害事件進行定義[6]。

1.2.2 ADR 信號檢測方法 目前用于ADR 信號檢測的數據挖掘方法主要包括報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法、綜合標準法、貝葉斯可信傳播神經網絡法、伽馬泊松縮量估計法、多項伽馬泊松縮量估計法。本研究采用荷蘭藥物警戒中心提出的ROR 法，該法具有計算簡單、靈敏度較高，且隨著報告數的增加靈敏度升高，ROR 信號檢測結果可以估計相對危險度，且減少了結果偏倚性[7]。

1.2.3 聯合用藥ADR 信號挖掘方法 國內外對聯合用藥導致的ADR 檢測方法可以分為頻數法、回歸法、貝葉斯法和基線模型。本研究采用Logistic 回歸法，該方法通過分層處理，可有效控制混雜因素，結果穩定性高[7]。本研究運用Logistic 回歸模型，分別將年齡、性別、報告年份、單用INH、INH 與APAP乘積項以及INH 與LOX 乘積作為協變量，研究這些因素對引起肝損害的影響。比值比（odds ratio，OR），也叫優勢比，指的是存在暴露因素時不良反應發生與不發生的概率比與不存在暴露因素時事件發生與不發生的概率比的比值。在Logistic 回歸中，OR值大于1[95%置信區間（CI）下限大于1]表示該因素可能是危險因素；OR 值小于1（95%CI 上限小于1）表示該因素可能是一個保護因素。

1.3 統計學處理 采用Microsoft Office Excel 2007進行數據整理，IBM SPSS Statistics 20.0 進行統計分析。正態分布計量資料用±s 表示，3 組間均數比較采用方差分析，分類資料用例數（百分比）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 人口學統計結果 經剔除重復及低質量數據（缺失年齡、性別和報告年份，視為低質量數據），最終本研究納入17930例事件報告，INH 組16324例，INH 聯合LOX 組514例，INH 聯合APAP 組1092例，觀察組和對照組性別和年齡分布情況如表1 所示。各組間性別分布差異有統計學意義（P＜0.05），各組間年齡分段及平均年齡差異有統計學意義（P＜0.001）。

2.2 各組肝損害不良事件的發生風險分析 觀察組之間的肝損害不良事件發生危險風險如表2 所示。INH+LOX 組發生肝損害事件374例，發生其他不良事件140例。INH+APAP 組發生肝損害事件991例，發生其他不良事件101例。

表1 觀察組和對照組的人口學特征[n（%）]Tab 1 The demographic characteristics in index groups and reference group[n(%)]

表2 觀察組和對照組肝損害事件發生率的報告RORTab 2 ROR concerning the occurrence of liver injury in index and reference groups

各組ROR 的OR 值和95%CI 間如表2 所示，組間肝損害發生風險差異有統計學意義（P＜0.001）。經過報告年齡、性別和報告年份校正后，INH+LOX 聯合用藥組與單用INH 組相比發生肝損害事件的風險是28.057（95%CI：22.783～34.553），INH+APAP 聯合用藥組的風險是92.551（95%CI：74.283～115.312）。年齡的OR 值是0.988（95%CI：0.986～0.991，P＜0.001）；女性的OR 值是0.714（95%CI：0.647～0.789，P＜0.001）；報告年份的OR 值是0.990（95%CI：0.970～1.010，P＞0.05）。

3 討論

ROR 法被廣泛的使用于評估藥物的安全性，ROR 值95%CI 下限≥2 時，表明是一個顯著的安全信號[8]。此次研究顯示校正后INH+LOX 發生肝損害事件的風險是28.06（22.78～34.55），INH+APAP 風險是92.55（74.28～115.31），說明INH 聯合APAP 以及INH聯合LOX 存在顯著肝臟安全信號，另外也表明INH+APAP 肝損害風險顯著高于INH+LOX。

年齡是肝損害發生的保護因素[OR=0.988（0.986～0.991）]，隨著年齡的增大，發生肝損害風險減少。女性是保護因素[OR=0.714（0.647～0.789）]，女性發生肝損害風險更小。報告有隨時間減少的趨勢[OR=0.990（0.970～1.010）]，但因為95% CI 跨越1，說明報告時間對肝損害事件發生無顯著影響。

結核病治療中常出現肝損傷，主要機制為藥物及其代謝物對肝臟的直接肝毒性和特異性肝毒性作用[9-10]。抗結核治療中的肝損害可能由于INH、利福平或吡嗪酰胺引起，但更可能由INH 導致[11]。INH引起的肝損傷發生率為0.5%～4%，單用INH 1個月可致28%的患者氨基轉移酶顯著升高，用藥6個月該比例增長為41%[12]。Lapeyre-Mestre 等[13]對NSAIDs引起肝損害風險分析顯示，法國APAP 發生肝損害的風險為2.32（2.23～2.42），西班牙為1.32（1.07～1.62）。蘭茜等[14]對2013年北京地區NSAIDs 分析顯示，APAP 和LOX 無肝損害風險信號。目前國內外尚無結核藥聯合NSAIDs 肝損害風險的評價性研究，本研究結果顯示，使用INH 治療的患者加用NSAIDs時，應盡量避免使用APAP 及含該成分的復方制劑，可選擇LOX，減少肝損害發生風險。

INH 和APAP 連用肝損害風險增加，考慮可能跟肝細胞色素酶P450（CYP）相關[12]：CYP2E1 含量雖然僅為CYP 總數的5%～10%，但是參與多種導致肝損傷的藥物代謝，如氟烷、INH 和APAP 等。當INH 與APAP 聯用時，INH 誘導CYP2E1 活性[12,15]，促進具有肝毒性的中間代謝產物乙酰苯醌亞胺（NAPQI）[16]和乙酰肼[17]產生，加重對肝臟損害；另外因為CPY2E1 的作用，服用INH 會導致一個較窄APAP 敏感的易感窗口期，可能不超過24 h[18]。雖然APAP 的肝毒性常具有劑量依賴性，但在這個易感窗口期，可能少量的APAP 也能引起明顯肝損害甚至肝衰竭的發生。本研究僅對兩種NSAIDs 進行了初步探索，INH 與其他NSAIDs 連用的肝損害風險還有待進一步研究。