阿帕替尼結合替吉奧對晚期胃癌患者血清腫瘤標志物、Th1及Th2類細胞因子水平的影響

張 汯

江西省人民醫院胃腸外科，江西南昌 330000

胃癌為臨床常見的惡性腫瘤，與長期食用致癌物質、幽門螺桿菌感染等因素密切相關[1]。由于早期癥狀不明顯，多數患者就診時已屬晚期。現階段，針對該類患者，臨床多通過化學藥物幫助其控制病情進展，繼而延長生存期。替吉奧為氟尿嘧啶衍生物抗癌劑，具有優良的口服生物利用度[2]。阿帕替尼則為新一代口服小分子抗血管生成抑制劑，可有效抑制腫瘤血管生成[3]。本研究通過分析阿帕替尼結合替吉奧對晚期胃癌患者血清腫瘤標志物、輔助性T 細胞1（Th1）及輔助性T 細胞2（Th2）類細胞因子水平的影響，明確阿帕替尼結合替吉奧的應用價值，從而為臨床治療晚期胃癌提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年1月～2019年12月我院收治的80 例晚期胃癌患者的臨床資料，根據治療方法的不同將其分為對照組和觀察組，每組各40 例。對照組中，男26 例，女14 例；年齡45～75 歲，平均（61.54±4.98）歲；胃癌TNM 分期[4]：Ⅲ期22 例，Ⅳ期18 例。觀察組中，男25 例，女15 例；年齡46～75 歲，平均（61.60±4.94）歲；胃癌TNM 分期：Ⅲ期23 例，Ⅳ期17 例。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會審核批準。

納入標準：①患者經細胞學、病理學等檢查確診為晚期胃癌；②患者預計生存期＞5 個月，卡氏（KPS）評分[5]＞60 分；③患者臨床資料完善。排除標準：①患有嚴重心肝腎等臟器疾病者；②精神疾病、溝通困難者；③對本研究所用藥物過敏者。

1.2 方法

兩組患者均行常規對癥治療：口服醋酸甲地孕酮片（上海信誼天平藥業有限公司；國藥準字H20053712；生產批號：20160802、20180504；規格：160 mg/片），1片/次，2 次/d；口服奧美拉唑腸溶膠囊（江蘇飛馬藥業有限公司；國藥準字H20066751；生產批號：20160601、20171203；規格：20 mg/粒），20 mg/次，2 次/d；口服鹽酸羥考酮片（北京華素制藥股份有限公司；國藥準字H20090214； 生產批號：20161202、20190101；規格：5 mg/片），5 mg/次，3 次/d。

對照組患者予替吉奧片（福州海王福藥制藥有限公司； 國藥準字H20140020； 生產批號：20160501、20180102；規格：每片含替加氟25 mg、吉美嘧啶7.25 mg、奧替拉西鉀24.5 mg）口服，體表面積＜1.25 m2者40 mg/次，體表面積1.25～1.50 m2者50 mg/次，體表面積＞1.50 m2者60 mg/次，2 次/d，28 d 為1 個療程，共治療3 個療程，每個療程間隔14 d。

觀察組患者在對照組的基礎上加用甲磺酸阿帕替尼片（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司；國藥準字H20140105； 生產批號：20160103、20170902； 規格：0.425 g/片）口服，0.85 g/次，1 次/d，28 d 為1 個療程，共治療3 個療程。

1.3 觀察指標

比較兩組治療前后的血清腫瘤標志物、Th1 及Th2 類細胞因子水平。①血清腫瘤標志物：比較兩組治療前后的血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）、糖類抗原72-4（CA72-4）水平，以FAITH-2000 全自動生化分析儀（南京勞拉電子有限公司）測定。②Th1 及Th2 類細胞因子：比較兩組治療前后的血清白細胞介素-2（IL-2）、γ 干擾素（IFN-γ）、白細胞介素-4（IL-4）、白細胞介素-10（IL-10）水平，以FAITH-2000 全自動生化分析儀測定。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者的血清腫瘤標志物水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清CEA、CA19-9、CA72-4 水平均低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的血清CEA、CA19-9、CA72-4 水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物水平的比較（±s）

表1 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物水平的比較（±s）

組別 CEA（ng/ml） CA19-9（U/ml） CA72-4（μg/L）對照組（n=40）治療前治療后t 值P 值觀察組（n=40）治療前治療后t 值P 值31.19±3.24 23.80±3.05 10.504 0.000 54.25±5.38 46.11±4.76 7.167 0.000 13.08±2.13 10.76±1.80 5.262 0.000 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值31.21±3.28 18.43±2.91 18.434 0.000 0.027 0.978 8.057 0.000 53.76±5.90 40.69±4.18 11.432 0.000 0.388 0.699 5.411 0.000 13.10±2.07 8.92±1.25 10.933 0.000 0.043 0.966 5.310 0.000

2.2 兩組患者治療前后Th1 及Th2 類細胞因子水平的比較

治療前，兩組患者的Th1 及Th2 類細胞因子水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的IL-2、IFN-γ 水平高于治療前，IL-4、IL-10 水平低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的IL-2、IFN-γ 水平高于對照組，IL-4、IL-10水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后Th1 及Th2 類細胞因子水平的比較（pg/ml，±s）

表2 兩組患者治療前后Th1 及Th2 類細胞因子水平的比較（pg/ml，±s）

組別 IL-2 IFN-γ IL-4 IL-10對照組（n=40）治療前治療后t 值P 值觀察組（n=40）治療前治療后t 值P 值4.76±0.98 7.14±1.36 8.980 0.000 10.35±2.47 14.20±3.29 5.919 0.000 13.28±2.96 8.56±2.15 8.160 0.000 21.02±4.03 12.31±2.47 11.654 0.000 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值4.80±0.95 9.53±2.01 13.456 0.000 0.185 0.853 6.229 0.000 10.38±2.52 16.19±3.66 8.269 0.000 0.054 0.957 2.557 0.013 13.41±3.02 5.37±1.74 14.589 0.000 0.194 0.846 7.294 0.000 21.08±3.98 8.64±2.05 17.574 0.000 0.067 0.947 7.231 0.000

3 討論

目前，對于早期胃癌患者，手術仍然是其首選治療方式，可有效切除病灶，清掃淋巴結，進而延緩病情進展[6]。但對于手術耐受性較差或腫瘤廣泛轉移者，臨床多通過化療幫助其延長生存期。常用一線化療方案為鉑類、氟尿嘧啶類兩藥聯合，或在其基礎上加用紫杉類藥物，以達到增強治療效果的目的[7]。而對于因不良反應嚴重或腫瘤細胞對化學藥物敏感性低而導致一線化療失敗者，則推薦使用二線治療方案。

本研究結果顯示，治療后，兩組患者的血清CEA、CA19-9、CA72-4、IL-4、IL-10 水平均低于治療前，IL-2、IFN-γ 水平均高于治療前，且觀察組患者的血清CEA、CA19-9、CA72-4、IL-4、IL-10 水平低于對照組，IL-2、IFN-γ 水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示阿帕替尼結合替吉奧治療晚期胃癌效果顯著，可調節患者血清腫瘤標志物、Th1 及Th2 類細胞因子水平，緩解其臨床癥狀。分析其原因為替吉奧主要成分為替加氟、吉美嘧啶以及奧替拉西，其中替加氟經代謝可產生5-氟尿嘧啶（5-FU），其作用機制為抑制脫氧嘧啶核苷酸轉換成胸腺嘧啶核苷酸，干擾脫氧核糖核酸以及核糖核酸的合成，進而阻礙腫瘤細胞復制[8]；吉美嘧啶可特異性拮抗5-FU 被二氫嘧啶脫氫酶所分解這一過程，延長血液及腫瘤組織內5-FU的有效深度[9]；而奧替拉西則可通過阻斷5-FU 的磷酸化，影響5-FU 在體內的分布，進而降低其毒性[10]。

CEA 為廣譜性腫瘤標志物，其異常表達多提示存在惡性病變；CA19-9 在血清中以黏蛋白的形式存在，其水平升高與消化道腫瘤密切相關；CA72-4 是一種高分子糖蛋白類癌胚抗原，其水平升高多見于惡性腫瘤[11-12]。而Th 細胞對于機體的免疫系統則具有重要意義。大量臨床實驗發現，在胃癌患者體內，Th2 類細胞普遍占優勢地位[13]。阿帕替尼通過選擇性競爭細胞內血管內皮生長因子受體-2（VEGF-2）的腺嘌呤核苷三磷酸結合位點，阻礙下游信號傳導，抑制VEGF-2 的磷酸化，從而控制腫瘤組織新血管生成，降低甚至阻斷腫瘤細胞血供，促使其萎縮、壞死，進而達到抗腫瘤的效果，調節血清腫瘤標志物水平[14]。此外，該藥可影響腫瘤細胞內線粒體的正常功能，誘導腫瘤細胞凋亡、分化。與替吉奧聯合應用，有助于增強機體免疫監視及清除變異細胞的能力，加快胃粘膜上皮細胞自我修復，進而促進Th1 類免疫細胞因子的優勢表達，下調Th2 類細胞因子水平[15]。

綜上所述，阿帕替尼結合替吉奧治療晚期胃癌效果顯著，可調節患者血清腫瘤標志物、Th1 及Th2 類細胞因子水平，減輕其臨床癥狀，值得推廣使用。