日本漢方醫學治療功能性消化疾病研究

Takakazu Oka, Hirokuni Okumi, Shinji Nishida

(九州大學 身心醫學部，日本 福岡)

漢方醫學是日本的傳統醫學，主要采用草藥治病，在國內極受歡迎，已被納入醫保范疇。身心醫學專家經常用漢方制劑治療軀體功能性疾病，如功能性消化疾病。功能性消化疾病患者通常具有明顯的胃腸道癥狀，但卻沒有明顯的器官病變，癥狀難以消除，給患者的日常生活帶來極大困擾。功能性消化疾病的病理因素是多方面的，包括消化系統動力異常、胃腸高敏感性、炎癥、異常菌群、心理因素、社會影響等。目前，關于漢方制劑治療功能性消化疾病的循證學依據有限，1980-1990年期間，有部分日本學者在本土進行了一些前驅研究，但未發表英文文獻，因此也未被收錄在Pubmed等醫學數據庫中。本文以功能性消化不良和腸易激綜合征為主要研究對象，檢索英、日文文獻，對漢方醫學治療功能性消化疾病的療效進行綜述。

1 方法

檢索英文的Pubmed數據庫和日文的Ichushi Web數據庫，關鍵詞為漢方、功能性消化不良、腸易激綜合征，選擇隨機對照實驗研究文獻、病案數超過10個的醫案報道文獻以及關于漢方制劑治療功能性消化疾病機制的研究文獻。

2 結果

2.1 功能性消化不良

目前，有四項隨機對照研究[1-4]報道了漢方制劑治療功能性消化不良的療效，包括一項雙盲隨機對照研究和包含13例患者的臨床研究。毫無例外，上述文獻采用的漢方制劑均為六君子湯( rikkunshito)，而功能性消化不良的診斷標準則參照《美國胃腸學科協會工會標準》和《羅馬Ⅲ診斷標準》。

2.1.1 臨床研究 日本傳統醫學認為，六君子湯可緩解惡心、消化不良、厭食等上腹部不適癥狀，日文稱為“Kyo-sho”，意為機體虛弱、能量低。日本津村漢方制藥公司生產的六君子湯顆粒(代號TJ-43，見圖1)的規格為7.5 g，其含有4 g有效成分，由白術4 g、人參4 g、半夏4 g、茯苓4 g、大棗2 g、陳皮2 g、甘草1 g、生姜0.5 g提取而來。Miyoshi等[1]比較了六君子湯顆粒和西沙必利對功能性消化不良的療效，對照組104例患者服用西沙必利，每次2.5 mg，每日3次；治療組111例患者服用六君子湯顆粒，每次2.5 g，每日3次，兩組均治療4周。結果表明，在改善上腹部疼痛和噯氣癥狀方面，六君子湯顆粒明顯優于西沙必利；但是在改善下肢發冷、頭暈等癥狀方面，六君子湯顆粒雖略優于西沙必利，但兩者無顯著差異。在表現出精神差、精力低下的患者中，六君子湯顆粒的胃腸道癥狀改善效果比西沙必利更明顯。Harasawa等[2]進行了一項雙盲對照隨機試驗，治療組133例功能性消化不良患者口服六君子湯顆粒2.5 g，每天3次；對照組117例患者也口服六君子湯顆粒2.5 g，每天3次，但其中只含有2.5%的原藥，兩組均治療2周。這次研究發現，六君子湯顆粒不僅可改善患者上腹部不適癥狀，還能提高患者的體力。在不良反應方面，兩組均上報7例患者出現不適癥狀，其中最常見的癥狀為腹瀉。上述兩篇文獻均是以日文發表。Tatsuta等[3]對42例功能性消化不良患者進行了隨機對照研究，并將研究成果以英文發表在國外期刊上。其將42例患者分為治療組22例，采用六君子湯顆粒治療，每次2.5 g，每日3次；對照組20例，采用康彼身片(一種消化酶復合制劑)治療。治療7天后，治療組患者胃部脹滿、燒心、噯氣、反胃癥狀明顯改善，而對照組患者無明顯變化。此外，還有一些文獻報道半夏厚樸湯和半夏瀉心湯對功能性消化不良療效較好。

2.1.2 機制研究 功能性消化不良的病因主要為胃腸動力異常和胃腸道高敏感性，心理、精神壓力可誘發和加重癥狀，一些功能性消化不良患者常伴有抑郁、焦慮等情感障礙。Tatsusa等[3]進行的動物研究表明，六君子湯可降低一氧化氮含量，拮抗5-HT3受體，進而促進胃排空。另一項研究表明，六君子湯可通過改善胃平滑肌的適應性而增加胃容量，進而減輕惡心、反胃癥狀。胃饑餓素是胃產生的一種多肽，由28個氨基酸組成，具有調節食欲的作用。Takeda等[5]研究表明，六君子湯可抑制順鉑導致的酰化胃饑餓素含量降低，而酰化胃饑餓素是胃饑餓素的活性代謝物，可通過拮抗5-HT(2B/2C)受體增加食欲。 Arai等[4]研究比較六君子湯顆粒和多潘立酮對功能性消化不良患者血清胃饑餓素水平和消化系統癥狀的影響，治療4周后，六君子湯組患者的血清乙酰胃饑餓素水平顯著高于多潘立酮組。六君子湯中的陳皮中含有七甲氧基黃酮和橙皮苷，甘草含有異甘草素，均可拮抗5-HT2B受體，激活胃饑餓素信號通路。此外，六君子湯還可以抑制產生促腎上腺皮質激素釋放激素的神經元活性，減輕荷瘤大鼠的焦慮行為。目前，六君子湯還被用于治療胃食管返流癥、化療后食欲不振等。

2.2 腸易激綜合征

目前，有三項隨機對照實驗研究[6-8]報道了漢方制劑治療腸易激綜合征的療效，包括一項雙盲隨機對照實驗研究和包含14例患者的臨床研究，這兩項研究均在日本境內進行且以日文發布成果，采用的藥物均為桂枝加芍藥湯。

2.2.1 臨床研究 漢方醫學認為，桂枝加芍藥湯可用于緩解腹部疼痛。日本津村漢方制藥公司生產的桂枝加芍藥湯顆粒的規格為7.5 g和2.5 g(TJ-60，見圖2)，其中2.5 g為醫療機構專用制劑。7.5 g規格的桂枝加芍藥湯顆粒中含有3.75 g有效成分，由芍藥6 g、桂皮4、大棗4 g、甘草2 g、生姜1 g提取而來。 Mizuno等[6]是首個進行桂枝加芍藥湯治療腸易激綜合征療效隨機對照試驗研究的團隊，其將患者分為治療組26例，口服桂枝加芍藥湯顆粒，每次2.5 g，每天3次；對照組24例，口服溴美噴酯，每次15 mg，每天3次，均治療8周。治療8周后，治療組患者的大便性狀、排氣情況以及腹部疼痛改善情況均明顯優于對照組，總有效率也明顯高于對照組。 Sasaki等[7]采用雙盲對照實驗觀察桂枝加芍藥湯治療腸易激綜合征的效果，其將患者隨機分為兩組，一組服用正常劑量的桂枝加芍藥湯顆粒，一組服用僅含有5%正常劑量有效成分的桂枝加芍藥湯顆粒，均每天3次，治療8周后，兩組患者的總有效率無明顯差異，但正常劑量組患者腹痛癥狀改善率明顯優于低劑量組，但研究發現，桂枝加芍藥湯顆粒這種緩解腹痛的效應對腹瀉主導型腸易激綜合征很明顯，但對便秘主導型和腹瀉-便秘交替型腸易激綜合征患者卻無明顯效果。此外，還有一些案例報道柴苓湯、啟脾湯、平胃散、大建中湯等漢方制劑對腸易激綜合征有較好療效[8]，但無一例外，這些漢方制劑無法緩解患者全身疲勞、食欲不振等癥狀。

圖1 津村漢方制藥公司生產的六君子湯顆粒

圖2 津村漢方制藥公司生產的桂枝加芍藥湯顆粒

2.2.2 機制研究 桂枝加芍藥湯顆粒中的芍藥和甘草均可抑制電刺激和神經節刺激劑誘導的回腸神經源性收縮，如二甲基苯基哌嗪和尼古丁可抑制回腸平滑肌上的乙酰膽堿釋放，而桂枝加芍藥湯可拮抗該種作用，進而減輕腹瀉癥狀。芍藥具有抗炎、鎮痛、抑制胃酸分泌、減輕應激性潰瘍的作用。此外，芍藥根提取物對小鼠表現出鎮靜和抗抑郁作用，可能與其抑制單胺氧化酶活性、激活下丘腦-垂體-腎上腺軸、上調腦源性神經營養因子水平有關[9-10]。

3 結語

中國漢代的醫學傳播到日本，在日本經歷了漫長的發展后，形成了具有日本特色的傳統醫學，即日本漢方醫學，漢方制劑就是基于此理論所使用的藥物。日本是全球第三大藥品市場，市場規模僅次于中國和美國。日本最大的漢方企業是津村藥業(Tsumura)，產量約占日本漢方藥的70%，年銷售額10億美元左右。目前進行的很多臨床研究都是使用該企業生產的成方制劑。

本文列舉了一些漢方制劑對胃腸道疾病有較好效果，現代醫學也闡明了部分作用機制，但與西藥研發上市前進行的各種臨床前和臨床試驗相比，漢方制劑的現代化研究還有很長的路要走。且漢方制劑也不僅只對胃腸道疾病有效，其對感冒、腦出血、神經衰弱等許多疾病都表現出治療效果，開展系統完善的相關循證學研究迫在眉睫。