替比夫定相關性肌病合并高乳酸血癥1例

潘菲 林進 陳偉錢

替比夫定是一種人工合成的胸腺嘧啶核苷類似物，該藥自上市后被廣泛使用于慢性乙型肝炎患者的抗病毒治療。隨著應用的增多，不良反應也隨之增加。替比夫定引起肌酸激酶（CK）升高、肌病、周圍神經病變臨床多見，但乳酸酸中毒（lactic acidosis，LA）、橫紋肌溶解（rhabdomyolysis，RM）臨床罕見[1]。現報道浙江大學附屬第一醫院風濕免疫科隨訪觀察1例替比夫定相關性肌病合并高乳酸血癥患者，分享臨床診治經驗。

患者男，33歲。因“肌肉酸痛2個月，腰以下肌無力5 d”于2016年10月7日至浙江大學醫學院附屬第一醫院就診入院。患者2個月前運動后出現全身肌肉酸痛，當地醫院血液檢查提示肌酶升高：CK 2 547 U/L、肌酸激酶同工酶（CK-MB）21 U/L、ALT 43 U/L、AST 90 U/L、乳酸脫氫酶（LDH）444 U/L，予護肝、堿化尿液等治療后肌痛無好轉，乏力感增加。5 d前患者出現腰部以下肌無力，不能自行起坐及行走，血液檢查提示：CK 1 094 U/L、CK-MB 17 U/L，血氣分析：pH 7.36、乳酸 12.0 mmol/L，當地醫院診斷考慮“多發性肌炎”，予“甲潑尼龍針靜脈滴注40 mg/d”抗炎治療2 d，護肝降酶等處理后，患者肌酶明顯下降：CK 181 U/L，CK-MB 10 U/L，但雙下肢無力仍明顯。患者既往有乙肝病史3年余，服用恩替卡韋抗病毒，2016年2月因生育要求改為“替比夫定600 mg/d”治療。本次入院查體：雙上肢肌力5級，肌張力正常；下肢近端和遠端肌群包括雙側股四頭肌、大腿內側肌群、小腿肌群的伸肌和屈肌肌力4級；雙下肢肌張力減低；共濟運動和感覺系統檢查無明顯異常；雙膝及跟腱反射消失；雙下肢病理征未引出，腦膜刺激征呈陰性。入院血液檢查：CK 171 U/L、CK-MB 31 U/L、LDH 398 U/L、乙肝核心抗體陽性、乙肝e抗原陽性、乙肝表面抗原陽性、乙肝病毒DNA 7.08×103IU/ml、肌炎抗體16項無異常、線粒體肌病相關基因陰性。血氣分析：pH 7.39、乳酸14.1 mmol/L。誘發電位/肌電圖檢查示：右三角肌及胸鎖乳突肌肌電圖呈輕度異常，肌源性損害不除外；雙腓神經遠端運動傳導異常，除外根或前角損害。雙側大腿MRI檢查示：雙側大腿和臀部諸肌肉信號欠均勻，T2WI內見多發云絮樣、毛玻璃狀高信號灶，邊界欠清；肌肉普遍萎縮，部分肌間隙內見少許短T1長T2信號影；考慮炎性肌病，見圖1。左臂肌肉MRI檢查示：左側臂部和左側胸壁肌肉信號欠均勻，內見多發毛玻璃狀高信號灶，邊界欠清；肌肉輕度萎縮，肌間隙模糊（T2WI）；考慮炎性肌病，見圖2。左膝MRI檢查示：左膝關節周圍肌群高信號，考慮肌炎。右側股四頭肌病理檢查示：大部分橫紋肌纖維清楚，部分橫紋肌纖維肌漿溶解，橫紋不清，肌核增多，少量肌纖維萎縮，肌間可見脂肪細胞及個別淋巴漿細胞，未見血管炎及肉芽腫性炎改變，考慮肌病可能，見圖3。結合患者服用替比夫定病史，入院診斷“替比夫定相關性肌病，高乳酸血癥”，改恩替卡韋抗病毒，維生素 C、ATP、輔酶 Q10、水化等治療，患者血乳酸下降至2.3 mmol/L、CK 200 U/L、CKMB 37 U/L、LDH 313 U/L，3周后肌無力癥狀好轉，雙下肢肌力5級，病情平穩，予以出院，隨訪至2019年8月，患者病情均平穩。討論 替比夫定相關性肌病是指替比夫定使用后出現不同程度的CK升高伴肌肉疼痛、肌力下降、運動障礙等臨床綜合征，通常發生在治療后1年左右，其中發生于18～30歲男性較多見，可能與其肌肉含量高、體力活動較多、CK一過性升高有關，個別患者可能進展為RM，死亡率高達8%～10%[2-3]。替比夫定相關肌病發病機制尚不明確，可能與線粒體中毒、細胞代謝障礙有關[4]。目前尚無該疾病的診斷標準，有文獻提出以下診斷標準[5]：（1）持續服用替比夫定治療劑量（600 mg/d）數月至數年；（2）臨床表現以肢體無力為主，可伴有肌肉酸痛、惡心、嘔吐、肢體麻木等；（3）肌肉活檢見線粒體功能受損，可伴有肌纖維的萎縮、壞死、新生；（4）撤藥后患者無力癥狀可在6個月內得到一定程度恢復；（5）排除其他肌病。替比夫定相關性肌病與周圍神經病的鑒別要點在于，后者多無CK升高，但有神經傳導速度異常。本例患者有明確的替比夫定用藥史，癥狀以肌無力、運動障礙為主，CK明顯升高，肌電圖提示肌源性改變，同時排除其他肌病，停用替比夫定后患者病情恢復，故替比夫定相關性肌病診斷明確。

圖1 雙側大腿MRI所見[雙側大腿（a）和臀部（b）肌群信號異常，伴肌萎縮及脂肪浸潤]

圖2 左臂肌肉MRI檢查所見（左側臂部及左側胸壁肌群信號異常）

圖3 肌活檢病理檢查所見（部分橫紋肌纖維肌漿溶解，橫紋不清，肌核增多，少量肌纖維萎縮，肌間可見脂肪細胞及個別淋巴漿細胞；HE染色，×40）

LA是抗逆轉錄病毒罕見嚴重并發癥之一，而替比夫定導致LA只有極少數病例報道，其發病機制可能是核苷酸類似物的結構與天然核苷類似，可以抑制人線粒體聚合酶，導致線粒體功能障礙，從而引起線粒體毒性[5-10]。LA通常有前驅癥狀，如：乏力、不明原因肌痛、呼吸困難、上腹痛、惡心、嘔吐、心悸、頭暈等，其中大部分患者可以通過停藥、水化、堿化尿液或血液凈化治療等方式糾正[11]。病情嚴重者可致肝腎功能衰竭、凝血功能障礙、心律失常甚至死亡，故早期發現，動態監測乳酸及血液酸堿度尤為重要。本例患者首診時血乳酸值高于正常上限，但pH值在正常范圍內，考慮替比夫定引起的高乳酸血癥，予水化等對癥治療后得以糾正。

替比夫定相關肌病、高乳酸血癥和神經病變與線粒體形態功能異常密切相關，故應進一步研究替比夫定的線粒體毒性反應，從而避免藥物的不良損害[12]。由于替比夫定容易造成CK升高、肌病、LA、周圍神經病變等不良反應，故建議臨床上使用替比夫定治療乙肝的過程中應定期對患者的肌酶和乳酸等進行監測。當患者有乏力、肌力下降，CK升高等情況，應盡早診斷，停用替比夫定，換用其他核苷酸類似物，以及加強對癥支持治療，以免延誤病情。