小兒先天性心臟病血清TGF-β1CTGF與心肌重塑的關系

左 茜， 魏東明， 蘇 征， 程潤潤， 彭嵐剛

(1.空軍軍醫大學第一附屬醫院/西京醫院心血管外科， 陜西 西安 710032 2.空軍軍醫大學第二附屬醫院/唐都醫院檢驗科， 陜西 西安 710038)

先天性心臟病(congenital heart disease, CHD)是胚胎發育時期心臟及大血管的形成障礙或發育異常而引起的解剖結構畸形，或者是出生后應閉合的通道未及時閉合所引起的疾病或功能障礙，手術矯正是CHD的主要治療方法[1]。但CHD患兒在心臟超負荷、缺血缺氧等因素影響下，可出現不同程度心肌重塑，不僅導致血液動力學異常，還能引起術后低心排血量綜合征，直接影響手術成功率[2]。因此，有必要及時評估CHD患兒心肌重塑情況，并分析其發生機制。心肌重塑在心力衰竭(簡稱心衰)發病機制中至關重要，隨著心衰病情加重，心肌重塑也呈進行性發展[3]。轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β, TGF-β1)、結締組織生長因子(connective tissue growth factor, CTGF)為臨床常見纖維化指標，均參與心肌纖維化過程，是評估心肌纖維化狀況的重要指標?；诖耍狙芯炕仡櫺苑治鑫以?86例CHD患兒臨床資料，并對合并心衰患者血清TGF-β1、CTGF水平及心肌重塑指標行相關分析，以評估血清TGF-β1、CTGF與CHD患兒心肌重塑的關系，如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：回顧性分析我院2017年5月至2019年12月186例CHD患兒臨床資料。納入標準：經心臟聽診、超聲心動圖檢查確診為CHD；年齡為1～12歲；臨床資料完整。排除標準：①肺部感染等感染性疾??；②肝腎功能不全；③甲狀腺疾病、自身免疫性疾病；④其他遺傳代謝病或器官畸形。186例CHD患兒男性99例，女性87例；年齡1～9(2.97±0.89)歲。

1.2方法:收集患兒入院次日清晨空腹外周靜脈血，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法(試劑盒由美國貝克曼庫爾特公司生產)檢測血清TGF-β1、CTGF水平；并使用超聲心動圖(荷蘭飛利浦公司生產，型號：iE33)檢測患兒左房內徑(left atrial diameter, LAD)、左室舒張末期內徑(left ventricular end-diastolic diameter, LVEDD)、左室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume, LVEDV)、左室質量(left ventricular mass, LVM)，并經患兒體表面積校正得出左房內徑指數(left atrial diameter index, LADI)、左室舒張末期內徑指數(left ventricular end-diastolic diameter index, LVEDDI)、左室舒張末期容積指數(left ventricular end-diastolic volume index, LVEDVI)、左室質量指數(left ventricular mass index, LVMI)。根據CHD患兒心衰發生情況分為CHD心衰組及CHD無心衰組，其中心衰的判斷依據《小兒心力衰竭診斷與治療建議》[4]中推薦的改良Rose分級評分≥3分為心衰診斷標準。心功能分級則以紐約心臟病協會(New York Heart Disease Assocation, NYHA)分級[5]為標準，將CHD心衰組進一步細分為NYHAⅡ組、NYHAⅢ組、NYHAⅥ組。

2 結 果

2.1CHD心衰組及CHD無心衰組基線資料、血清TGF-β1、CTGF水平比較：186例CHD患兒伴心衰129例，納入CHD心衰組；無心衰57例，納入CHD無心衰組；兩組性別、年齡、病因等基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)；CHD心衰組血清TGF-β1、CTGF水平明顯高于CHD無心衰組(P<0.05)；見表1。

表1 兩組基線資料血清TGF-β1 CTGF水平比較

2.2NYHAⅡ組、NYHAⅢ組、NYHAⅥ組心肌重塑指標比較：129例CHD患兒伴心衰患兒中，NYHAⅡ39例，納入NYHAⅡ組；NYHAⅢ56例，納入NYHAⅢ組；NYHAⅥ 34例，納入NYHAⅥ組；三組LADI、LVEDDI、LVEDVI、LVMI比較，均為NYHAⅡ組

表2 三組LADI LVEDDI LVEDVI LVMI比較

2.3NYHAⅡ組、NYHAⅢ組、NYHAⅥ組血清TGF-β1、CTGF水平比較：三組血清TGF-β1、CTGF水平比較，均為NYHAⅡ組

2.4血清TGF-β1、CTGF水平與心肌重塑的相關性分析：經Pearson相關分析，發現血清TGF-β1、CTGF水平與LADI、LVEDDI、LVEDVI、LVMI呈正相關(P<0.05)，見表4。

表3 三組血清TGF-β1 CTGF水平比較

表4 血清TGF-β1 CTGF水平與心肌重塑的相關性分析(r)

3 討 論

心肌重塑包括心肌細胞增厚、心肌外基質增多、膠原數量及形態改變、微血管密度增加等一系列變化[6]。在心肌負荷過重或功能降低時，機體交感神經及腎素血管緊張素醛固酮系統(RAAS)可代償重要器官血供，但長期神經激素系統激活易造成心肌及心室重塑，誘發心衰，并呈進行性加重。臨床研究發現，心肌重塑可分為心肌細胞重塑及間質重塑，間質重塑包括成纖維細胞增殖遷移、膠原蛋白過度沉積、新細胞外基質合成及原細胞外基質降解破壞等過程，這一系列病理過程又稱心肌纖維化，是引起心肌功能障礙的關鍵因素之一[7]。TGF-β1是體內致纖維化的主要生長因子之一，具有促肌性成纖維細胞轉化、促膠原基因表達及細胞外基質合成及沉淀的作用，在心肌細胞纖維化的發生發展中占據重要地位[8]。CTGF則能介導TGF-β1促細胞基質積聚過程，并協同增強TGF-β1的促纖維化作用，也參與心肌細胞纖維化過程。因此，檢測血清TGF-β1、CTGF水平變化情況，可輔助評估機體心肌重塑情況。本研究也就血清TGF-β1、CTGF水平與CHD患兒心肌重塑的關系展開分析，以分析TGF-β1、CTGF是否可用于評估CHD患兒心肌重塑狀況。

近年，臨床對TGF-β1、CTGF與心血管疾病的關系研究逐漸增多，但主要局限于成人心肌梗死后心肌纖維化、高血壓心肌纖維化[9]。鮮有學者研究TGF-β1、CTGF在小兒CHD心肌纖維化評估中的應用價值。本研究結果顯示，CHD心衰組血清TGF-β1、CTGF水平明顯高于CHD無心衰組。提示，TGF-β1、CTGF在CHD中也發揮促心肌纖維化作用，參與心肌重塑過程，而影響患兒心衰發生情況。分析2種因子作用機制可能為：①TGF-β1作為成纖維細胞強趨化因子，可誘導成纖維細胞分化心肌成纖維細胞，并抑制膠原酶、彈性蛋白酶分泌，刺激蛋白酶抑制劑，使Ⅰ型膠原等細胞外間質成分降解，促進心肌纖維化[10]；②CTGF具有趨化細胞、促細胞增生、誘導黏附及細胞外基質合成等生物學作用，也是TGF-β1發揮生物學效應的下游因子，亦參與心肌纖維化過程[11]。

另外，本研究也對CHD患兒超聲相關心肌重塑指標進行分析，發現CHD患兒LADI、LVEDDI、LVEDVI、LVMI均隨心功能分級的升高的增加。其中LADI、LVEDDI、LVEDVI、LVMI均經患兒體表面積校正，能更為準確評估患兒心室、心房形態改變情況及舒張能力變化狀況，而在觀察心肌重塑方面具有一定客觀性[12]。則上述結果也說明，心功能受損越嚴重的CHD患兒心肌重塑狀況也越嚴重，與李海嶸[13]等學者研究結果一致。且CHD患兒血清TGF-β1、CTGF水平也隨心功能分級的嚴重程度而升高。因此，心功能損傷越嚴重的CHD患兒心肌纖維化程度越重，且與國內部分學者研究結果相近[14]?？紤]該結果與血清TGF-β1、CTGF表達增多，使心肌纖維化增強，心肌纖維化是患兒心肌舒縮功能受限的重要影響因素，而導致患兒心功能損傷程度加重有關。

不僅如此，經Pearson相關分析，發現CHD患兒血清TGF-β1、CTGF水平與LADI、LVEDDI、LVEDVI、LVMI呈正相關。也表明，CHD患兒血清TGF-β1、CTGF表達情況與心肌重塑狀況呈正相關。因此，臨床可增加對CHD患兒血清TGF-β1、CTGF的檢測項目，以輔助評估心肌重塑情況，為CHD病情進展提供更為客觀的評估指標。

綜上所述，血清TGF-β1、CTGF在CHD心衰中表達水平顯著升高，且隨心功能分級的升高而表達增加，與CHD患兒心肌重塑情況呈正相關，對評估CHD患兒病情進展有積極的臨床意義。