大蒜鮮液鼻飼聯合口咽去污在腦卒中機械通氣患者中的應用＊

蔣旭萍，干克娜，張春英，盧知娟，肖黎麗，鄒麒鑫，王婧

（江西省贛州市人民醫院神經內科，贛州 341000）

腦卒中具有高發病率、高病死率、高復發率、高致殘率的特征，是一項全球性的健康問題。研究顯示，腦卒中患者在入住ICU后應評估患者的內部因素和外部因素，對于存在多重耐藥菌感染高危因素的患者應采取預防性措施，降低發生風險。在重癥監護病房，機械通氣是發生肺炎的危險因素，研究表明8%-28%的機械通氣患者會發生肺炎，其危險性是非機械通氣患者的3-10倍[1]。90%的ICU醫院獲得性肺炎發生于機械通氣期間，屬于呼吸機相關肺炎 （ventilation associated pneumonia，VAP）。腦卒中患者由于病情危重、氣管插管、住院時間長、合并癥多等因素使VAP的發生率增加。而VAP導致患者的死亡率增加、機械通氣時間延長、ICU及總住院時間延長、醫療費用增加等不良結局。根據VAP的感染路徑及循證醫學證據表明，胃—口咽—肺感染路徑在VAP的發生和發展中具有重要作用，口腔去污和防止胃內細菌移位能夠有效預防VAP，能夠降低致病菌的抗生素耐藥性，并發揮協同抗菌作用，可控制嚴重的下呼吸道和血流感染，并降低死亡率[2]。大蒜屬蔥科，其藥用歷史已有數千年，國內外對大蒜的研究集中于體外實驗和動物實驗，臨床應用研究較少。研究表明大蒜及其提取物對動物模型和體外培養的多種病原微生物具有很強抑制和殺滅作用，尤其對耐藥菌效果顯著[3]。有學者將大蒜及其提取物單用或與抗生素聯合，用于治療發復發作的口腔潰瘍、幽門螺旋桿菌、VAP、小兒腹瀉、心肌梗塞等疾病的治療和預防，并取得良好的效果[4]。大蒜藥源豐富、療效確切、無毒副作用、操作過程簡單易行。有充分的證據表明大蒜及其提取物不僅在體外具有良好的生物活性，其臨床應用效果也十分顯著。雖然鮮蒜中的有效成分含量相對較低、理化性質較不穩定，但由于其不可替代的高藥效和極低毒副作用，成為治療和預防臨床疾病、促進健康恢復的又一選擇[5]。本研究旨在觀察大蒜鼻飼聯合口咽去污用于腦卒中患者VAP的防治意義，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年8月-2019年8月江西省某三甲綜合性醫院綜合ICU、急診ICU、神經外科ICU、神經內科ICU符合納入標準的腦卒中機械通氣患者，按入科先后順序以A、B、C、D循環隨機分組，4組患者在性別、年齡和基礎疾病等臨床資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。納入標準：⑴行機械通氣和腸內營養的腦卒中患者；⑵年齡18-65歲；⑶患者或家屬知情同意并愿意參與本研究，并簽署知情同意書。排除標準：⑴機械通氣前已有肺部感染；⑵身體其他部位存在明顯感染病灶者；⑶對大蒜過敏者或無食用大蒜習慣者；⑷有嚴重胃腸潰瘍的患者；⑸病情不穩定的危重患者。剔除標準：⑴依從性差；⑵觀察指標及數據收集不全；⑶試驗期間退出，包括患者和家屬主動放棄和患者死亡。

1.2 VAP診斷標準 根據《中國成人醫院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎診斷和治療指南 (2018年版)》[6]診斷成人VAP，主要原則如下：⑴使用呼吸機48h后發病；⑵與機械通氣前胸片比較，出現肺內侵潤陰影或顯示新的炎性病變；⑶肺部出現實變體征/肺部聽診可聞及濕啰音，并具備以下條件之一者：①血白細胞＜4×109或＞10×109伴或不伴核轉移；②發熱T＞37.5℃，呼吸道出現大量膿性分泌物；③起病后支氣管分泌物中分離得到新的病原菌。

1.3 抽樣方法 符合納入標準的機械通氣患者，采用隨機區組方法分為4組。采用多個樣本量均數比較公式n＝2(Si 2/g)/[(Xi-X)2/(g-1)]。式中n為每組所需樣本數，g為組數。取 α＝0.05，β＝0.1，當 V1＝3，V2＝，查界值表代入公式求 n1；再以，V1＝3，V2＝g(ni-1)查界值表代入公式求n2。重復上述步驟，直至多次求得的結果趨于穩定為止，即為所求樣本量。經計算每組樣本含量為18，考慮到樣本丟失，最終確定為每組20，總樣本量為204＝80。

1.4 干預方法 主要干預方法如下：⑴A組給予鼻飼，35g新鮮蒜瓣經不銹鋼原汁機榨汁，在室溫下用離心機進行離心過濾，轉速為4000r/s，靜置后取下層黃色液體，約9ml大蒜原液，用注射器經鼻飼管注入胃內，1次/d。由于大蒜液呈油狀且有粘性，因此對患者進行大蒜鮮液鼻飼前后均需用20ml溫開水濕潤和沖洗鼻飼管，防止大蒜液粘附管道，引起堵塞。其他護理常規同D組。⑵B組給予口咽去污，將與A組同等劑量的大蒜鮮液與洗必泰均勻混合，浸透棉球，對患者進行口腔護理，1次/d，其余時間口腔護理按常規進行。其他護理常規同D組。⑶C組給予鼻飼聯合口咽去污：①鼻飼，方法、劑量同A組；②口咽去污，方法、劑量同B組。其他護理常規同D組。⑷D組為對照組，實行VAP防治的常規措施，包括抬高床頭，按時或按需吸痰、口腔護理、間斷聲門下吸引，氣管導管壓力監測。

1.5 MDROs檢測方法 根據 《2015年多重耐藥菌醫院感染預防與控制中國專家共識》，MDROs是指對臨床使用的3類或3類以上抗菌藥物同時呈現耐藥的細菌，也包括全耐藥(PDR)和泛耐藥(XDR)，臨床上常見的MDROs包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐碳青霉烯類抗菌藥物腸桿菌科細菌(CRE)、耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌(CRAB)、耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌(CRPA)、產超廣譜β-內酰胺酶(ESBLs)、耐萬古霉素腸球菌(VRE)等。對送檢標本進行細菌培養和分離，應用法國生物梅里埃公司VITEK-32型全自動細菌鑒定儀進行菌種鑒定，采用K-B法進行藥敏試驗，操作過程嚴格按照產品說明書進行。統計MRSA、CRE、CRAB、CRPA及其他菌種檢出情況，計算檢出率。

1.6 觀察指標 急性生理與慢性健康評分（APACHEII）：APACHEII評分由急性生理學評分、年齡評分和慢性健康評分組成，得分越高，表示病情越重，預后越差[8]。收集研究對象入ICU最初24h內各項指標的最低值填入量表。缺一項者示此次該項得分為0分，缺兩項者視為資料不完整，不予評分。干預期間每3d評估1次。臨床肺部感染評估量表(CPIS）指標共7項，包括：體溫、白細胞計數、氣管分泌物、氧合情況、X線胸片、肺部浸潤影的進展情況和氣管吸取物培養。最高評分為12分，當CPIS≤6分時可以停用抗生素。CPIS評分越高，病死的危險程度越高[9]。干預期間在第1、4、7、10天的同一時間進行評估。記錄所有患者的一般資料（包括性別、年齡、診斷、合并癥、APACHEII）和第1、4、7、10天的實驗室檢查指標，分析比較干預期間APACHEII評分、CPIS評分、VAP發病率及多重耐藥菌（MDROs）檢出率及大蒜鮮液相關胃腸道不良反應，如惡心、嘔吐、腹瀉等。

1.6 統計學分析 計數資料以例數和（或）百分率（%）表示，應用SPSS 21.0軟件進行統計分析，其樣本率的比較采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差()表示，采用 t檢驗，P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 APACHEII及CPIS評分情況 4組患者APACHEII第1天評分差異無統計學意義 （P＞0.05），第 4 天 D 組（19.1±2.2）分、B 組（16.6±2.2）分、A 組（16.5±2.4）分、C 組（15.1±1.7）分，第 7 日 D 組（18.8±2.1）分、B 組（13.9±2.1）分、A 組（13.7±2.1）分、C 組（11.0±1.8）分，第 10 日 D 組（18.3±1.9）分、B 組（12.3±2.0）分、A 組（11.8±1.9）分、C 組（9.4±1.5）分，第4天、7天及第10天評分D組均最高、其次B組、再次A組、C組均最低，差異具有統計學意義（均P＜0.05）。四組患者CPIS第1天評分差異無統計學意義（P＞0.05），第 4 天 D 組（9.5±1.4）分、B 組（9.0±1.3）分、A 組（9.0±1.1）分、C 組（7.5±1.3）分，第 7 天 D 組（9.2±1.6）分、B 組（8.4±1.4）分、A組（8.1±1.1）分、C 組（5.8±1.9）分，第 10 日 D 組（9.0±1.5）分、B 組（7.2±1.5）分、A 組（6.6±1.4）分、C 組（4.5±1.2）分，第 4天、7天及第 10天評分 D 組均最高、其次B組、再次A組、C組均最低，差異具有統計學意義（均 P＜0.05）。 見表 1。

表1 四組患者APACHEII及CPIS評分比較

2.2 胃腸道不良反應發生率差異無統計學意義。見表2。

2.3 VAP發病率及MDROs檢出率情況 四組患者VAP發病率，D組最高45.00%，其次B組25.00%，再次A組15.00%，C組最低5.00%，差異具有統計學意義（P＜0.05）。四組患者 MDROs檢出率，D 組最高65.00%，其次B組30.00%，再次A組20.00%，C組最低10.00%，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 4組患者VAP發病率及檢出率比較n（%）

2.4 4組不良反應比較 A、C、D組相關胃腸道不良反應發生例數均為3例 （16.66%），B組為2例（10.00%），沒有統計學意義。

3 討論

VAP是機械通氣患者中最常見的醫院獲得性感染，文獻報道其發生率從8%-68%不等。其不僅使患者機械通氣時間延長，ICU住院時間延長，住院費用增加40000美元/人，并且對ICU患者的死亡率產生顯著影響[7，8]。抗生素治療是細菌感染所致VAP患者有效治療的基礎，但由于細菌耐藥機制復雜、耐藥性不斷增加以及對常用抗菌藥物敏感性不高，且抗生素研發滯后等問題日益凸顯，單一使用抗生素治療難治性細菌感染作用十分有限。近年來，研究者開始嘗試應用傳統中藥或天然抗菌藥物治療VAP。大蒜活性成份大蒜素具有良好的抗菌消炎、降低血脂、預防心血管疾病、提高機體免疫力、抗氧化等多方面的功效。研究者發現大蒜素對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌、真菌具有顯著的殺菌作用且不產生耐藥性，具有療效好，成本低及安全無副作用的特點[9，10]。蒜氨酸是鮮蒜中存在的天然成份，也是大蒜中最初級且最重要的含硫有機化合物，蒜氨酸和蒜酶在組織破碎時相互接觸發生催化反應產生大蒜素。其良好的抗菌活性可能是由于大蒜素分子中的氧原子與細菌生長所必需的半胱氨酸的巰基相結合，進而引發細胞死亡[11]。

胃-肺感染路徑理論認為：胃內細菌定植，胃內容物的返流，在返流基礎上肺的吸入;進入肺內的細菌逃避或超越機體的防御功能是導致肺部感染的4個基本環節[12]。口腔和牙斑菌是呼吸道病原體的重要“儲藏庫”，是引起肺部感染的重要細菌來源。誤吸口咽部病原微生物至細末支氣管，隨后細菌侵犯肺實質，是引起VAP的重要感染路徑，改善患者口腔衛生狀況能有效降低VAP的發生率[13]。張慶玲等人的研究表明[14]：機械通氣患者極易發生胃內細菌定植且普遍存在胃內容物的返流和吸入，胃-肺感染路徑在VAP的發生發展中具有重要作用，對各個環節的有效控制科顯著降低VAP的發生率。同時 Damjanovic，V.等表示[15]：口咽去污和腸道去污結合能控制嚴重的下呼吸道感染和血流感染、降低死亡率。本研究采用大蒜鮮液鼻飼聯合口咽去污，從胃-肺感染理論出發，一方面常規口腔護理后使用大蒜鮮液擦拭口腔，可以充分發揮大蒜素的抗菌作用，防止定植于口咽部菌群致病；其次鼻飼大蒜鮮液可產生腸道去污的類似效果，并且大蒜素有助于機體胃腸道功能保護和免疫調節。

APACHEII評分作為臨床判斷患者疾病嚴重程度的重要參考指標之一，尤其是在重癥監護室得到了廣泛的認可和普及。此外，APACHEII評分對呼吸衰竭等患者的療效及轉歸具有很好的評價及預見作用[16]。本研究結果顯示，在實驗開始第1日，APACHEII評分差異無統計學意義（P＞0.05），但第4天、第7天及第10天，對照組的評分均最高、其次口咽去污組、再次大蒜鮮液鼻飼組、大蒜鮮液鼻飼聯合口咽去污組均最低，差異具有統計學意義（均P＜0.05），表明大蒜鮮液鼻飼聯合口咽去污能有效降低患者的APACHEII評分。CPIS評分是一項綜合了臨床、影像學和微生物學標準等來評估感染嚴重程度，預測患者使用抗菌素時應該是調整或者停止的評分系統，目的是減少不必要的抗生素暴露[17]。表1顯示，除第1天四組患者CPIS評分差異無統計學意義（P＞0.05），第4天、第7天及第10天的評分差異均具有統計學意義（均P＜0.05），表明大蒜鮮液鼻飼聯合口咽去污也能有效降低患者的CPIS評分。表2顯示，大蒜鮮液鼻飼聯合口咽去污組的VAP發病率及MDROs檢出率較對照組分別降低40.00%、55.00%，較口咽去污組均降低20.00%，較大蒜鮮液鼻飼組均降低10.00%，差異均具有統計學意義（均P＜0.05），表明大蒜鮮液鼻飼聯合口咽去污也能有效降低患者的VAP發病率及MDROs檢出率。

綜上所述，大蒜鮮液鼻飼聯合口咽去污組的APACHEII評分、CPIS評分VAP發病率及MDROs檢出率最低，其可能原因是大蒜素對胃-肺感染路徑的雙重控制，有效減少了胃內和口咽部細菌向下移行，從而降低VAP的發生率和MDROs檢出率。由于時間和人人力物力限制，本研究僅為單中心研究，研究樣本偏小且代表性不足，建議在未來在未來建議開展多中心的大樣本的隨機對照試驗研究，深入探討大蒜素在預防和治療VAP中的重要作用及其相關機制，為降低ICU腦卒中VAP發生率，減少醫療資源浪費，改善患者ICU治療結局提供更多強有力的臨床實證。