特發性高顱壓患者腦血流自動調節研究

陳潔，劉嘉，董培，董可輝，莫大鵬，王伊龍，趙性泉，龔浠平

特發性顱內壓增高（idiopathic intracranial hypertension，IIH）是一類不明原因導致的顱內壓異常升高的疾病，人群中年發病率約為（0.03～2.36）/10萬，常見于超重的育齡期女性[1-2]。為了區別于惡性腫瘤所致的繼發性顱內壓增高，其曾被稱為“良性顱內壓增高”，然而此病并非完全良性進程，許多患者會遭受難治性、失能性頭痛，部分患者會出現嚴重視力減退，甚至永久性視力喪失[3]。腦血流自動調節機能是一種非常重要的腦保護機制，當自動調節機能受損后，腦血流趨向于隨血壓被動波動，增加腦灌注不足或過度灌注的風險[4]。有研究表明蛛網膜下腔出血或腦外傷患者腦血流自動調節機能受損，且其受損程度與顱內壓相關[5-7]。Meta分析顯示，顱內壓≥20 mm Hg時腦血流自動調節機能明顯下降且其下降程度隨顱內壓增高而加劇[8]。然而，IIH是否會導致腦血流自動調節機能受損尚不得而知。本研究旨在分析原發性高顱壓患者的腦血流自動調節機能。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 本研究為前瞻性研究。連續入組2018年12月-2019年3月在首都醫科大學附屬北京天壇醫院就診的IIH患者。入組標準：①年齡＞18歲；②符合Dandy診斷標準（1985年修訂版）的IIH患者[9]：存在IIH癥狀和體征，如頭痛、惡心、嘔吐、視物模糊、視盤水腫等；除單側或雙側外展神經麻痹外無其他神經系統陽性體征；腰椎穿刺術測腦脊液壓力≥250 mm H2O（1 mm H2O=0.074 mm Hg），而腦脊液化驗，包括常規、生化、細胞學等未見明顯異常；頭顱MRI未見明顯異常；排除繼發性顱內壓升高，如靜脈竇血栓及腫瘤的患者。排除標準：①頸動脈或大腦中動脈狹窄≥50%的患者[10-11]；②3個月內曾患有卒中的患者[12]；③重度腦白質病變（Fazekas評分≥3分）的患者[13]；④顳窗透聲欠佳或檢查不配合的患者。選取年齡匹配的健康志愿者進入對照組，均經過檢查排除顱內外血管狹窄及閉塞。

本研究通過首都醫科大學附屬北京天壇醫院倫理審查委員會審查，所有受試患者均簽署書面知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料采集 由經過培訓的專業醫師采集患者的一般資料及臨床癥狀。一般資料包括性別、年齡、既往史（高血壓史、既往血栓疾病病史、腫瘤病史等），入院時收縮壓、舒張壓等。主要臨床癥狀包括頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、視物模糊、視野缺損、復視、耳鳴、背痛、肢體感覺障礙及運動障礙、癲癇發作、意識障礙等。

1.2.2 磁共振成像及分析 應用3.0T MRI機器（PHILIPS Achieva，荷蘭）和頭部32通道相控陣線圈完成影像采集。MRI序列包括T1WI、T2WI、FLAIR、DWI以及基于相位對比3D MRV。

由2名5年以上神經影像診斷經驗的醫師獨立完成圖像分析，分析的靜脈竇包括上失狀竇、下失狀竇、橫竇、乙狀竇、直竇、竇匯及頸內靜脈。如分析結果有異議，將會商確定。

1.2.3 腦血流自動調節檢測 使用mutidop-X型號（DWL，德國）TCD機器，通過固定于頭架的2 MHz超聲探頭連續記錄受試者雙側大腦中動脈的血流速度。應用伺服控制手指體積掃描連續血壓記錄儀（Nexfin-CC，BMEYE，荷蘭）連續記錄受試者右手中指血壓。受試者采取仰臥位平靜呼吸，首先經過10 min的休息時間，待血流速度及動脈血壓平穩后，連續同時記錄受試者雙側大腦中動脈血流速度及動脈血壓至少5 min[14]。

1.2.4 傳遞函數分析 本研究應用傳遞函數的方法分析自動調節機能[15]。首先將TCD記錄到的腦血流及動脈血壓信號應用截止頻率為0.5 Hz的低通濾波器進行濾波，并降采樣至1 Hz。應用Welch方法計算血壓的自譜及血壓和血流速度的交叉譜繼而得到傳遞函數。由傳遞函數可得出系統的相位、增益及相關函數[11]，本研究應用0.06～0.12 Hz范圍內的相位、增益及相關函數來評估自動調節機能。

通過對系統的傅立葉逆變換，以獲得傳遞函數的沖擊響應及頻率響應。隨后通過計算沖擊響應及血壓歸一化階躍響應的卷積，可得到腦血流速度的階躍響應，用以模擬當血壓驟然階梯式下降時腦血流速度的反應情況。并引入參數—恢復率來量化腦血流恢復的情況，其計算方法為：3 s內腦血流速度改變的百分比。為了避免階躍響應的不足及過度，應用恢復率的首個數值對其進行歸一化處理，應用歸一化的恢復率分析時域上的機能[16]。

1.3 統計學方法 運用SPSS 25.0軟件進行統計學分析。計量資料符合正態分布的用表示，組間比較采用t檢驗；偏態分布資料采用中位數（四分位數間距）表示，組間比較采用非參數秩和檢驗Mann-WhitneyU檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。所有檢驗均采用雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

本研究共入組10例IIH患者及13例健康對照。入組患者平均年齡為42（31，50）歲，其中男性5例（50%），對照組平均年齡53（41，59）歲，男性7例（53.8%）。兩組的年齡及性別分布差異無統計學意義。

入組IIH患者中最常見的癥狀為頭痛（9例，90%），其次為視力下降（5例，50%），其他臨床癥狀包括視野缺損（3例，30%），復視（2例，0），耳鳴（2例，20%），頭暈（2例，20%），惡心嘔吐（2例，20%）。受累的靜脈竇除1例（10%）為上失狀竇狹窄外，其余9例（90%）均存在一側橫竇乙狀竇發育不良，另一側橫竇或乙狀竇≥50%狹窄。因此，入組IIH患者均存在雙側半球的靜脈回流障礙。

所有入組患者均完成了雙側半球的腦血流自動調節檢測，共檢測了20個高顱壓半球及26個正常對照半球。

在時域上，對照組的平均階躍響應明顯比IIH組更為陡峭。在對照組，其階躍響應可在3 s內迅速恢復到基線水平，而同樣的過程在IIH患者則需要5 s。這提示若血壓驟降，IIH患者腦血流速度的恢復較對照組減慢（圖1）。而量化的指標恢復率也顯示，對照組腦血流速度每秒鐘的恢復率[（38.81±20.16）%/s]快于IIH組[（26.34±43.29）%/s]，但差異未達到統計學意義。

在頻率域上，對照組的增益基本呈現一個高通濾波器的形狀，說明此時腦血流自動調節機能存在；IIH組增益趨于扁平。與對照相比，IIH患者增益顯著降低[（0.64±0.35）%/%vs（0.37±0.20）%/%，P=0.004]。與對照組相比，IIH組0.06～0.12 Hz范圍內的相位值也顯著降低（58.80±20.86°vs39.16±23.79°，P=0.005），提示IIH組腦血流自動調節機能受損。兩組間血壓及血流的相關函數差異（0.52±0.19vs0.43±0.18）無統計學意義（圖1）。

3 討論

本研究分析IIH患者的腦血流自動調節機能，并發現這部分患者自動調節機能受損。

腦血流自動調節機能是重要的腦保護機制，通過小動脈和毛細血管平滑肌的代償性擴張或收縮，在動脈血壓波動時維持腦血流的相對穩定。當卒中、腦外傷、頸動脈狹窄等疾病發生時，腦血流自動調節機能會受到不同程度的損傷，繼而增加患者二次腦損傷的風險[4，10，12]。因此，監測及評估腦血流自動調節水平，或將有利于患者的臨床管理。腦血流自動調節目前尚無金標準評估方法，靜息態傳遞函數模型是目前廣泛應用的檢測手段。從生物工程的角度，可將腦血流自動調節機能視為調控腦血流的控制系統，血壓為其輸入信號，腦血流速度為輸出信號。并根據傅立葉變換，在頻率域上對腦血流自動調節機能進行分析，觀察特定頻域范圍內系統的幅值及相位。其中相位差表示動脈血壓及腦血流速度變化的時間先后關系，是衡量腦血流自動調節機能的可靠指標。其數值增大提示腦血流速度減小，腦血流被動地隨血壓的波動而波動，腦血流自動調節機能受損[8，14]。本研究中IIH組相位值較對照顯著下降，提示這部分患者腦血流自動調節機能受損。

圖1 應用傳遞函數對腦血流自動調節機能的時頻分析

高顱壓會在一定程度上對顱內小血管造成損傷，而這些血管正是腦血流自動調節系統的效應器，可通過復雜的肌源性、神經源性、代謝源性機制影響腦血流自動調節機能[8]。這可能是導致IIH患者腦血流自動調節機能受損的機制之一。而腦血流自動調節機能受損后，腦血流會被動地隨血壓的波動而波動，此時血壓升高可能會加劇顱內壓的升高，造成惡性循環。有關顱腦損傷的研究基于腦血流自動調節機能在特定的腦灌注壓（cerebral perfusion pressure，CPP）范圍最佳的假設，通過評測腦血流自動調節機能以確定個體化的理想CPP，并發現CPP長時間低于理想CPP的患者未來預后較差[17]。

本研究入組的10例IIH患者均存在靜脈竇狹窄。目前IIH發病機制尚不完全明確，近年來有研究發現靜脈竇狹窄可能與顱內壓增高的發生發展相關。一項利用增強MRV的研究發現，29例IIH患者中27例有雙側靜脈竇狹窄，而59例對照者中僅4例靜脈竇狹窄[18]。還有研究對伴有靜脈竇狹窄的IIH患者進行了局部支架治療，發現其高顱壓得到顯著緩解[19]。這些研究均支持靜脈竇狹窄可能為IIH的病因或促進因素。然而也有研究發現對伴有橫竇狹窄的IIH患者進行腦脊液腹腔分流后，其靜脈竇狹窄得到逆轉[20]。更有病例報道靜脈竇狹窄患者支架治療后，高顱壓并未緩解，且其支架遠端再次出現狹窄[21]。這些均提示靜脈竇狹窄為顱內壓增高的結果，而并非原因。基于目前的研究結果，我們猜測靜脈竇狹窄和高顱壓可能是互為因果，成為惡化循環的環路。因此確定此環路的始動因素以開展有的放矢的治療是臨床亟須解決的問題。

腦血流自動調節是以腦部小血管為效應器，并與顱內壓線性相關的腦保護機能。其測量方法簡單無創，可多次重復檢測。未來我們期待開展大規模研究，對IIH患者開展腰椎穿刺腦脊液引流前后及靜脈竇支架治療前后的動態多次腦血流自動調節的測量與分析，以進一步探索IIH的病因及發病機制。

【點睛】本研究分析了特發性高顱壓患者的腦血流自動調節機能，并發現其顯著受損。