雙膦酸鹽類藥物性頜骨壞死的發病機制、臨床表現、特殊檢查、預防及治療方法分析

趙悅濤

[摘要] 目的 探討雙膦酸鹽類藥物性頜骨壞死的發病機制、臨床表現、特殊檢查方法與防治對策。方法 選擇該院2010年1月—2018年12月收治的雙膦酸鹽類藥物性頜骨壞死10例臨床資料進行回顧性分析，入選病例為曾使用或正在使用雙磷酸鹽類藥物，且頜骨骨質外露>8周、未接受頜骨放射線治療者。結果 10例患者出現癥狀的累及服藥時間為10～42個月。病變位置4例左側上頜骨，4例右側上頜骨，2例雙側下頜骨。 死骨游離6例，死骨暴露4例。10例患者均合并感染。10例患者均有疼痛、牙齦腫脹、感覺異常、牙槽骨外露癥狀，部分患者有牙齒松動、膿性分泌物、瘺管形成表現。經頜骨X線檢查進一步確診為頜骨壞死，影像特征顯著。10例患者中7例給予保守治療，3例給予死骨摘除與病變位置刮治術治療，其中2例治愈，余者病情穩定未進一步惡化。結論 雙膦酸鹽類藥物性頜骨壞死的發生與多因素有關，臨床表現主要為頜骨疼痛、牙齒松動、頜骨外露等，部分患者合并感染，該病臨床診斷并不難，但臨床缺乏較理想的治療方式，需加強預防，避免疾病發生。

[關鍵詞] 雙膦酸鹽類藥物;頜骨壞死;臨床表現;檢查結果

[中圖分類號] R782 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-0742（2020）09（a）-0070-03

[Abstract] Objective To investigate the pathogenesis， clinical manifestations， special examination methods and prevention and treatment strategies of bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw. Methods The clinical data of 10 cases of bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws admitted to the hospital from January 2010 to December 2018 were selected for retrospective analysis. The selected cases were used or are using bisphosphonates. And the bones of the jaws were exposed for more than 8 weeks， and the patients had not received radiotherapy of the jaws. Results The symptoms of 10 patients involved taking medication for 10 to 42 months. The location of the lesion was 4 cases of left maxilla， 4 cases of right maxilla， and 2 cases of bilateral mandible. There were 6 cases of dead bones free and 4 cases of dead bones exposed. All 10 patients were co-infected. All 10 patients had symptoms of pain， gingival swelling， paresthesia， and alveolar bone exposure. Some patients had symptoms of loose teeth， purulent secretions， and fistula formation. The X-ray examination of the jaw was further diagnosed as osteonecrosis of the jaw， with significant imaging features. Seven of the 10 patients were treated conservatively， and 3 were treated with sequestrectomy and curettage of the diseased location. Of these， 2 were cured， and the rest were stable without further deterioration. Conclusion The occurrence of bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw is related to multiple factors. The clinical manifestations are mainly jaw pain， tooth loosening， and jaw exposure. Some patients have co-infection. The clinical diagnosis of this disease is not difficult， but clinically lack of ideal treatment methods， and prevention needs to be strengthened to avoid the occurrence of diseases.

[Key words] Bisphosphonates; Osteonecrosis of the jaw; Clinical manifestations; Examination results

頜骨壞死是以牙齦腫脹、軟組織分泌膿性物質、頜骨暴露、創口遷延不愈、有死骨形成等為典型表現的疾病[1]。頜骨壞死的發生一般包括三類原因，分別是物理性、化學性、感染性，其中以感染性最為常見。雙磷酸鹽類藥物廣泛用于防治破骨細胞活性增強所致的骨質降解疾病，如骨髓瘤、骨質疏松癥、Pagets病等，其作用機制在于通過抑制羥磷灰石結晶增長、溶解破骨細胞活性，實現減少骨吸收、促進骨重塑的目的[2]。涉及頜骨壞死的雙磷酸鹽類藥物為帕米磷酸、唑來膦酸，故2004年FDA更新了上述兩種藥物的說明書，加入了可能引發頜骨壞死的相關內容[3]。為了探討雙膦酸鹽類藥物性頜骨壞死的發病機制、臨床表現、特殊檢查方法與防治對策，該研究特選取該院2010年1月—2018年12月收治10例雙膦酸鹽類藥物性頜骨壞死患者的臨床資料進行回顧性分析，具體報道如下。

1 ?資料與方法

1.1 ?一般資料

選擇該院收治的10例雙膦酸鹽類藥物性頜骨壞死患者的臨床資料，其中男性6例，女性4例，年齡39～78歲，中位年齡（59.5±6.1）歲。根據美國口腔頜面外科協會2009年對雙磷酸鹽相關性頜骨壞死的診斷標準，入選病例為曾使用或正在使用雙磷酸鹽類藥物，且頜骨骨質外露>8周、未接受頜骨放射線治療者。服用雙磷酸鹽類藥物的原因：骨質疏松癥5例，多發性骨髓瘤2例，乳腺癌骨轉移2例，前列腺癌骨轉移1例。

1.2 ?方法

對10例患者的臨床資料進行回顧性分析，總結雙膦酸鹽類藥物性頜骨壞死的發病機制、臨床表現、特殊檢查方法、治療方法、預防對策。

2 ?結果

2.1 ?基本情況

①5例骨質疏松癥患者服用Fosamax Plus（70 mg+5 600 IU）1Tab po qw×39 m，出現癥狀的累及服藥時間為14～42個月，1例患者頜骨壞死病變位置為左側上頜骨，4例患者頜骨壞死病變位置為右側上頜骨;死骨游離3例，死骨暴露2例;合并非特異性慢性炎癥2例，合并放線菌感染2例，合并分歧桿菌感染1例;3例患者有怠性感染癥狀。②2例多發性骨髓瘤患者服用帕米膦酸二鈉60～150 mg/（次·月），先后采用VAD、CTD、PEAD等方案進行化療，并長期使用沙利度胺;出現癥狀的累及服藥時間為10、34個月，2例患者頜骨壞死病變位置均為左側上頜骨，死骨暴露，合并放線菌感染;1例患者有怠性感染癥狀。③2例乳腺癌骨轉移患者服用Zometa 15 mg+NS 100 mL iv qm×50 m治療，出現癥狀的累及服藥時間為20、25個月，1例患者頜骨壞死病變位置為左側上頜骨（合并非特異性慢性炎癥感染），1例患者病變位置為雙側下頜骨（左側合并放線菌感染，右側合并革蘭式陽性桿菌感染），2例患者均為死骨游離狀態，無怠性感染癥狀。④1例前列腺癌骨轉移患者服用Zometa 4 mg+NS 50 mL iv qm×50 m，出現癥狀的累及服藥時間為25個月，頜骨壞死病變位置雙側下頜骨，死骨游離，合并非特異性慢性炎癥，有怠性感染癥狀。

2.2 ?臨床表現

該研究中10例患者均有疼痛、牙齦腫脹、感覺異常、牙槽骨外露癥狀，7例患者合并牙齒松動，2例患者有持續排膿表現，1例患者形成口腔瘺管。該組10例患者按美國口腔頜面外科醫師協會診斷標準可分為2期9例，3期1例。

2.3 ?特殊檢查

雙磷酸鹽類藥物相關性頜骨壞死的臨床診斷并不難，患者一旦出現頜骨壞死部位的間歇性鈍痛或持續性針刺樣疼痛，既往或目前正在使用雙磷酸鹽類藥物，即可進一步檢查確診。在常規口腔檢查基礎上，可進行X線、CT等影像學檢查，觀察頜骨骨質影像。不推薦進行壞死骨活檢進行診斷。該組10例患者均進行頜骨X線檢查，提示有彌漫性骨質破壞表現、牙槽突缺失、周圍骨小梁結構紊亂，病變位置死骨與正常骨質界限清楚。

2.4 ?臨床治療

雙磷酸鹽類藥物相關性頜骨壞死目前尚缺乏理想的治療方法，臨床主要使用創面沖洗、死骨刮除、高壓氧等方法治療，但并無顯著差異，多數患者病情經久不愈，故控制該病的關鍵在于預防。一旦發生雙磷酸鹽類藥物相關性頜骨壞死不可貿然實施治療，現階段對該病的處理意見一致認為外科手術或侵襲性措施應予以限制，否則將引起嚴重后果，如病情進一步惡化等，引發醫療糾紛。該組10例患者入院后給予抗生素加局部雙氧水、生理鹽水沖洗治療，清除部分壞死頜骨骨質，給予全身抗感染及支持治療。10例患者中7例給予保守治療，包括雙氧水、洗必泰含漱，定期更換引流碘仿紗條、高壓氧治療等，患者病情未見顯著好轉，遷延不愈，死骨暴露存留，1例瘺管形成患者瘺管存留，但患者病情穩定，未進一步惡化。3例患者行死骨摘除與病變位置刮治術，2例患者治愈，1例患者復發經多次病灶刮除治療后病情穩定。

3 ?討論

美國口腔頜面外科醫師協會將雙磷酸鹽類藥物相關性頜骨壞死分為3期，第1期為死骨出現、無顯著癥狀和感染情況;第2期為死骨出現伴壞死部位間歇性鈍痛或持續性針刺樣疼痛，合并感染，可能形成口內瘺管;第3期是死骨出現伴疼痛，合并感染，并伴有一種以上的以下癥狀：①頜骨病理性骨折、②頜骨壞死部位形成口外瘺管、③下頜骨下緣、鼻旁竇底部骨質破壞;且患者有雙磷酸鹽類藥物服用史或正在服用此類藥物，即可考慮為雙磷酸鹽藥物所致的頜骨壞死并發癥[4]。對于該病來講，早期的診斷和治療非常重要。該病病變早期影像學檢查無顯著改變，但隨著病情發展，影像學檢查可見下頜骨或上頜竇底部骨質溶解破壞，故一旦患者主訴符合診斷標準，需進一步進行影像學檢查，以盡早確診[5]。該病目前尚無確切治療方式，通常第1期患者予以抗生素漱口水保守治療。第2期患者應予以全身抗感染治療，輔以抗生素漱口水、常規鎮痛治療，并根據病情酌情進行清創治療，以控制病變，減輕死骨對軟組織的刺激。第3期患者在保守治療基礎上進行清創或截骨治療。

作為臨床治療骨質疏松等骨質降解疾病的一線藥物，雙磷酸鹽類藥物的療效已得到證實和廣泛認可，但該類藥物引發頜骨壞死尚缺乏統一的治療方案，故預防十分重要。在應用雙磷酸鹽類藥物前需要進行風險評估，建議患者接受口腔檢查，將病灶牙及時拔除，避免引發長期藥物治療所致的頜骨壞死。治療時盡量選取含氮低效能的藥物，并避免靜脈給藥、避免聯用使用兩種及以上的雙磷酸鹽類藥物。有研究表明[6]，使用雙磷酸鹽類藥物的時間最好控制在2年，2年后如患者骨病已獲得滿意效果應考慮停藥或減少用藥頻率。在藥物使用過程中，良好的口腔護理和口腔健康監測尤為重要。用藥期間需要進行口腔治療需向醫生講明自身的服藥情況，謹慎進行牙體牙髓治療、種植和拔牙等操作，避免不必要的口腔侵入性操作，并定期進行口腔檢查，建議4個月/次。服藥期間一旦患者骨吸收傾向減少，可適當減小劑量或調整用藥間隔期，預防頜骨壞死。因雙磷酸鹽類藥物半衰期長，停藥后仍可能發生頜骨壞死，故停藥后也應定期進行口腔隨訪。一旦發生藥物相關性頜骨壞死，盡量采取保守治療，常規進行口腔修復，謹慎使用刮牙術和大范圍軟組織處理。

該研究中10例患者均有疼痛、牙齦腫脹、感覺異常、牙槽骨外露癥狀，7例患者合并牙齒松動，2例患者有持續排膿表現，1例患者形成口腔瘺管。經頜骨X線檢查，提示有彌漫性骨質破壞表現、牙槽突缺失、周圍骨小梁結構紊亂，病變位置死骨與正常骨質界限清楚。10例患者中7例給予保守治療，患者病情未見顯著好轉，遷延不愈，死骨暴露存留，1例瘺管形成患者瘺管存留，但患者病情穩定，未進一步惡化。3例患者行死骨摘除與病變位置刮治術，2例患者治愈，1例患者復發經多次病灶刮除治療后病情穩定。與龔佳幸等[7]、張學偉等[8]研究者的研究結果相似，龔佳幸等研究中12例骨髓炎患者，手術治療9例，保守治療3例：經手術治療后創面愈合8例，骨暴露處于穩定狀態1例;保守治療患者目前定期換藥;張學偉等研究中9例雙膦酸鹽相關性頜骨壞死患者臨床表現包括局部疼痛、間隙感染、拔牙創口不愈合及死骨外露，影像學表現包括骨密度增高、骨膜反應、死骨形成及彌漫性骨質破壞，保守治療4例、手術治療5例， 3例長期存在軟組織慢性炎癥并伴有感染急性發作，其余6例患者痊愈或病情穩定。

綜上所述，雙磷酸鹽類藥物性頜骨壞死的防控仍需以預防為主，一旦發生該病需謹慎選擇治療方案，避免給患者帶來不良影響。

[參考文獻]

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[6] ?潘劍，王杞章，劉濟遠.雙膦酸鹽相關性頜骨壞死[J].華西口腔醫學雜志. 2017，35（1）：29-36.

[7] ?龔佳幸，王慧明. 二膦酸鹽相關性頜骨骨壞死的臨床分析[J].華西口腔醫學雜志. 2016，34（4）：358-363.

[8] ?張學偉，劉浩，陳瑞揚，等. 雙膦酸鹽相關性頜骨壞死9例臨床分析[J].中國口腔頜面外科雜志. 2016，14（5）：449-454.

（收稿日期：2020-06-02）