對(duì)比研究厄洛替尼和吉非替尼靶向治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床效果

張鵬 苗偉偉 許月麗

【摘要】 目的 研究對(duì)比非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者采用厄洛替尼和吉非替尼靶向治療的效果。方法 79例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者， 隨機(jī)分為常規(guī)組（39例）和治療組（40例）。常規(guī)組患者給予厄洛替尼治療， 治療組患者給予吉非替尼治療。比較兩組患者生存期、生存率、近期治療效果、Karofsky得分有效率、不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療組患者生存期為（91.35±1.57）d， 1年生存率為37.50%（15/40）， 2年生存率為5.00%（2/40）， 與常規(guī)組的（90.23±2.32）d、30.77%（12/39）、2.56%（1/39）比較， 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療組患者疾病控制率（DCR）為90.00%、客觀(guān)有效率（ORR）為40.00%， 與常規(guī)組的89.74%、41.03%比較， 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后， 治療組Karofsky得分有效率62.50%高于常規(guī)組的28.21%， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率52.50%低于常規(guī)組的76.92%，?差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移采用吉非替尼靶向治療安全有效， 能提高Karofsky得分有效率和降低不良反應(yīng)發(fā)生率， 適合進(jìn)一步推廣。

【關(guān)鍵詞】 非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移;厄洛替尼;吉非替尼;靶向治療;療效

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.29.054

【Abstract】 Objective ? To study and compare the effect of erlotinib and gefitinib in targeted treatment of non-small cell lung cancer with brain metastasis. Methods ? A total of 79 cases of non-small cell lung cancer with brain metastasis were randomly divided into conventional group （39 cases） and treatment group （40 cases）. The conventional group was treated with erlotinib， and the treatment group was treated with gefitinib. The survival time， survival rate， short-term treatment effect， Karofsky score， and occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Results ? The survival time， 1-year survival rate and 2-year survival rate of the treatment group were （91.35±1.57） d， 37.50%（15/40） and 5.00%（2/40）， which had no statistically significant difference compared with （90.23±2.32） d， 30.77%（12/39） and 2.56%（1/39） of the conventional group （P<0.05）. The disease control rate （DCR） 90.00% and objective response rate （ORR） 40.00% of the treatment group had no statistically significant difference compared with 89.74% and 41.03% of the conventional group （P>0.05）. After treatment， the effective rate of Karofsky of the treatment group was 62.50%， which was higher than 28.21% of the conventional group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions 52.50% of the treatment group was lower than 76.92% of the conventional group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion ? Gefitinib targeted therapy is safe and effective for non-small cell lung cancer with brain metastases. It can improve the karofsky score and reduce the total incidence of adverse reactions， which is suitable for further promotion.

【Key words】 Non-small cell lung cancer with brain metastasis; Erlotinib; Gefitinib; Targeted treatment; Therapy

肺癌為臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤疾病， 非小細(xì)胞肺癌占肺癌死亡病例的80%以上， 腦轉(zhuǎn)移也是非小細(xì)胞肺癌或肺癌較為常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位。目前， 治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的方法是全腦放療和全身化療， 但治療效果不是非常理想[1]。厄洛替尼和吉非替尼是治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的常用藥物， 為進(jìn)一步明確這兩種藥物治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的安全性與有效性， 現(xiàn)將本院收治的79例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者納為研究對(duì)象進(jìn)行對(duì)比分析， 報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2017年1月～2018年1月本院收治的79例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者， 隨機(jī)分為常規(guī)組（39例）和治療組（40例）。常規(guī)組男23例， 女16例;平均年齡（53.12±3.46）歲;腺癌28例， 鱗癌11例;26例后發(fā)腦轉(zhuǎn)移， 13例同步腦轉(zhuǎn)移;27例多發(fā)腦轉(zhuǎn)移， 12例單發(fā)腦轉(zhuǎn)移。治療組男25例， 女15例;平均年齡（53.76±3.41）歲;腺癌29例， 鱗癌11例;后發(fā)腦轉(zhuǎn)移28例， 同步腦轉(zhuǎn)移12例;多發(fā)腦轉(zhuǎn)移29例， 單發(fā)腦轉(zhuǎn)移11例。兩組一般資料比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者病情通過(guò)組織學(xué)或病理學(xué)確診;②患者腦轉(zhuǎn)移通過(guò)經(jīng)腦磁共振成像（MRI）、CT確診;③沒(méi)有其他惡性腫瘤疾病;④患者自愿簽訂知情同意書(shū);⑤研究上報(bào)醫(yī)院倫理委員會(huì)， 并獲得批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神疾病者;②治療前采用其他抗腫瘤治療;③無(wú)感染性疾病。

1. 2 方法 常規(guī)組患者給予厄洛替尼（Roche Registration GmbH， 國(guó)藥準(zhǔn)字J20170030）治療：口服150 mg厄洛替尼， 1次/d。治療組患者給予吉非替尼[齊魯制藥（海南）有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字H20163465]治療：口服250 mg吉非替尼， 1次/d。直到患者出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)、顱內(nèi)病變進(jìn)展或死亡。若顱內(nèi)病灶無(wú)進(jìn)展可繼續(xù)觀(guān)察， 對(duì)于顱內(nèi)病灶進(jìn)展的患者采用腦放療40 Gy/20次， 應(yīng)用6 MV X射線(xiàn)加速器治療機(jī)平行對(duì)穿兩野全腦放射治療（WBRT）治療。針對(duì)單個(gè)轉(zhuǎn)移病灶， 將追加劑量10～20 Gy/5～10次， 控制總劑量不超過(guò)60 Gy， 治療過(guò)程兩組患者都給予止痛、營(yíng)養(yǎng)治療。

1. 3 觀(guān)察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者生存期、生存率、近期治療效果、Karofsky得分有效率、不良反應(yīng)發(fā)生情況。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的近期療效根據(jù)世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)， 發(fā)現(xiàn)新病灶或腫瘤最大直徑與最大垂直徑乘積相比之前>25%為進(jìn)展（PD）， ≤25%或縮小≤50%為穩(wěn)定（SD）， 縮小>50%為部分緩解（PR）;腦轉(zhuǎn)移病灶消失而且無(wú)新病灶為完全緩解（CR）。DCR=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%， ORR=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。②治療2個(gè)月根據(jù)Karofsky標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)患者的生活質(zhì)量， 相比治療前Karofsky評(píng)分多10分為提高， 少10分為降低， 多0～9分為穩(wěn)定， Karofsky得分有效率=（提高+穩(wěn)定）/總例數(shù)×100%。③不良反應(yīng)指患者靶向治療出現(xiàn)皮疹、腹瀉、惡心嘔吐等。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組治療效果比較 常規(guī)組患者生存期為（90.23±2.32）d， 1年生存率為30.77%（12/39）， 2年生存率為2.56%（1/39）;治療組患者生存期為（91.35±1.57）d， 1年生存率為37.50%（15/40）， 2年生存率為5.00%（2/40）。兩組患者生存期、1年生存率、2年生存率比較， 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療組患者DCR為90.00%、ORR為40.00%， 與常規(guī)組的89.74%、41.03%比較， 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2. 2 兩組患者Karofsky得分有效率比較 治療后， 治療組Karofsky得分有效率62.50%高于常規(guī)組的28.21%，?差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2. 3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療組不良反應(yīng)發(fā)生率52.50%低于常規(guī)組的76.92%， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

目前醫(yī)學(xué)早期篩查很難對(duì)非小細(xì)胞肺癌早期診斷， 很多患者確診時(shí)已經(jīng)到癌癥晚期， 因而患者生活質(zhì)量和治療預(yù)后都非常差[1， 2]。有研究指出[3]， 血管生成與腫瘤轉(zhuǎn)移、生長(zhǎng)、浸潤(rùn)密切相關(guān)， 通過(guò)藥物抑制血管的生成可以抑制腫瘤生長(zhǎng)。腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移與浸潤(rùn)同腫瘤生長(zhǎng)因子信號(hào)通路活化有極大的聯(lián)系， 有效阻止相關(guān)信號(hào)通路對(duì)于非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移療效的提升很有幫助。表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）通路活化為促進(jìn)肺癌轉(zhuǎn)移、增殖、血管生成和凋亡降低的重要因素， 因而EGFR是治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的有效靶位。

厄洛替尼為與EGFR高度結(jié)合的酪氨酸激酶抑制劑， 能夠?qū)τ诩?xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶磷酸化發(fā)揮抑制作用， 也能夠?qū)τ谙掠涡盘?hào)傳遞發(fā)揮阻斷作用， 因而抑制新生血管和腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲等方面效果較好[4， 5]。吉非替尼也是一種酪氨酸激酶抑制劑[6]， 與全腦放療配合能夠增加血腦屏障開(kāi)放程度， 增強(qiáng)藥物在大腦中的效果， 而且吉非替尼分子量與傳統(tǒng)化療藥物相比較小， 細(xì)胞滲透性極強(qiáng)， 也能夠顯著提高患者的治療效果。

本研究結(jié)果顯示：兩組患者生存期、1年生存率、2年生存率、DCR、ORR比較， 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。說(shuō)明吉非替尼治療效果不管近期療效還是遠(yuǎn)期療效都和厄洛替尼一致。治療后， 治療組Karofsky得分有效率62.50%高于常規(guī)組的28.21%， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示吉非替尼治療對(duì)非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者生活質(zhì)量的改善作用顯著。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率52.50%低于治療組的76.92%， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。說(shuō)明吉非替尼能夠減輕非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者靶向治療過(guò)程中的不良反應(yīng)。

綜上所述， 吉非替尼運(yùn)用于非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中的療效與厄洛替尼一致， 但在改善患者生活質(zhì)量與減輕不良反應(yīng)等方面作用顯著， 值得推薦。

參考文獻(xiàn)

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[收稿日期：2020-05-13]