子宮頸腺樣基底細胞癌4例臨床病理分析

張冬梅，趙 芳，魏建國，鄭 珍，馮衛中，梁文清

子宮頸腺樣基底細胞癌(adenoid basal carcinoma, ABC)是一種罕見的上皮性腫瘤，占所有子宮頸惡性腫瘤不足1%[1]。好發于絕經后女性。該腫瘤由基底樣細胞組成，類似于皮膚的基底細胞癌。單純的ABC通常無臨床癥狀且預后良好。因此一些作者建議用“腺樣基底細胞上皮瘤”來代替ABC和腺樣基底細胞增生(adenoid basal hyperplasia, ABH)，認為該術語能更好地描述這些特殊病變的臨床病理學特征及良好的預后，并減少不必要的侵襲性治療的可能性。本文現報道4例子宮頸ABC，探討其臨床病理學特征、免疫表型等，旨在提高對該腫瘤的認識。

1 材料與方法

1.1 一般資料收集2017年10月～2019年9月浙江省紹興市人民醫院診治的4例子宮頸ABC。臨床信息、影像學資料以及病理資料來自電子病歷系統記錄，隨訪資料來自電子病歷系統記錄及與臨床醫師或患者的電話溝通。以患者手術后第1天為隨訪起始點，隨訪截止日期為2019年12月底。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定，常規脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，行HE染色，鏡下觀察。免疫組化染色采用EnVision兩步法。所用抗體包括p16、Ki-67、CK、EMA、CD117、p63、CK(34βE12)、p53、CK5/6、p40等。所有試劑均購自北京中杉金橋公司。

1.3 結果判讀CK、CK(34βE12)、CK5/6陽性為胞質著棕黃色，p63、p53、p40、Ki-67陽性為胞核著棕黃色，CD117陽性為胞質和(或)胞膜著棕黃色，p16陽性為胞核和胞質著棕黃色。無陽性染色定義為陰性，陽性細胞百分比≤50%定義為局灶陽性，陽性細胞百分比>50%定義為彌漫陽性。癌巢浸潤深度測量方法為距離最近的鱗狀上皮基膜至腫瘤最深處。

2 結果

2.1 臨床特征(1)患者年齡52～67歲，平均61.5歲，中位年齡65.5歲。(2)臨床癥狀：例1因反復心悸入院，入院期間行婦科檢查發現子宮頸病變。例2～4均因行子宮頸癌前篩查時發現子宮頸病變。例1～3均無陰道出血或排液。例4絕經后出現接觸性出血，出血量漸增多。婦科檢查時4例均未發現明顯子宮頸病變。(3)術前HPV檢測：4例均有HPV感染，例1及例4均為HPV16陽性，例2為HPV16及HPV12陽性，例3為HPV16及HPV18陽性。(4)術前TCT檢測：例2～4均行TCT檢查，除例3未發現異常外，其余2例均查見高級別鱗狀上皮內病變(high-grade squamous intraepithelial lesions, HSIL)。(5)手術方式：4例患者在行LEEP術或子宮頸錐切術后均行子宮切除術+雙側附件切除術。例4還接受了雙側盆腔淋巴結清掃。本組4例患者的臨床病理特征見表1。

表1 4例子宮頸腺樣基底細胞癌的臨床病理資料

2.2 病理檢查眼觀：例1～3子宮頸大體上無明顯改變。例4子宮頸近頸管處局灶質地較硬，大小3.0 cm×1.6 cm×0.8 cm。鏡檢：4例被覆子宮頸鱗狀上皮均表現為HSIL并累及腺體。上皮下間質內可見離散的腫瘤細胞巢。鏡下ABC最大徑0.1～1.5 cm，浸潤深度0.3～0.6 cm，其中2例因表面黏膜上皮缺失，無法獲得精確的浸潤深度。瘤巢外周細胞呈明顯的柵欄狀排列，周圍間質缺乏纖維增生性反應。腫瘤細胞呈均勻的圓形～卵圓形，胞質稀少，細胞核深染、異型性小，核分裂少見，核仁不明顯。部分腫瘤細胞巢呈腺樣結構(圖1)，局灶囊性擴張，中央囊性腔隙內可見壞死碎屑(圖2)。瘤巢有不同程度的鱗狀細胞分化，巢內鱗狀細胞有輕至中度非典型性(圖3)。例4還可見浸潤性非角化性鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma, SCC)。此癌性成分異型性更加明顯，核分裂多見，并呈浸潤性生長，癌巢周圍可見促纖維結締組織增生(圖4)。

圖1 腫瘤細胞巢呈腺樣結構，外周細胞呈明顯的柵欄狀排列。腫瘤細胞呈均勻的圓形至卵圓形，胞質稀少，細胞核深染、異型性小，核分裂少見，核仁不明顯 圖2 瘤細胞巢囊性擴張，中央囊性腔隙內可見壞死碎屑 圖3 腫瘤中央呈鱗狀上皮化生 圖4 浸潤性非角化性鱗狀細胞癌，腫瘤細胞具有更大的核異型性，核分裂多見，并呈浸潤性生長，癌巢周圍可見促纖維結締組織增生 圖5 腺樣基底細胞癌中腺樣分化區域p63染色缺失。腺腔細胞(p63陰性)和周圍基底樣區域(p63陽性)之間染色存在明顯區別，EnVision兩步法 圖6 p63在鱗狀細胞癌中呈強陽性，EnVision兩步法 圖7 p16在腺樣基底細胞癌基底樣及腺樣區域均呈彌漫強陽性，EnVision兩步法 圖8 p16在鱗狀細胞癌區域均呈彌漫強陽性，EnVision兩步法

2.3 免疫表型p63在ABC中高表達，部分區域成熟鱗狀細胞巢染色減弱，局灶腺樣分化區域染色缺失。后者腺腔細胞(p63陰性)和外周基底樣區域(p63陽性)之間染色存在明顯區別(圖5)。p63在SCC中也呈彌漫強陽性(圖6)。p16在ABC基底樣及腺樣區域(圖7)以及SCC區域(圖8)均呈彌漫強陽性。Ki-67增殖指數根據不同的ABC形態學區域而變化。HSIL的Ki-67增殖指數較高(熱點區域腫瘤細胞增殖指數60%～80%)。基底樣細胞Ki-67增殖指數顯著降低(10%～30%)，腺樣分化區域Ki-67增殖指數更低。在SCC中，Ki-67染色在所有腫瘤區域的強度不均勻(30%～60%)，但指數明顯高于ABC區域。此外，ABC及SCC中CK(34βE12)、CK5/6及p40均陽性，CD117陰性，1例p53陽性。

2.4 病理診斷例1～3在LEEP術切除標本或錐切標本中診斷為HSIL累及腺體，合并ABC，切緣陰性。隨后的子宮切除標本中未見腫瘤殘留。例4在子宮切除標本中診斷為非角化型SCC，部分呈ABC結構，雙側盆腔淋巴結未見癌轉移。

2.5 預后4例患者隨訪3～24個月，平均13個月，隨訪期間預后均良好。

3 討論

子宮頸ABC是由Baggish和Woodruff[2]于1966年首次提出的一種具有獨特臨床病理特征且預后良好的腫瘤實體。多見于老年女性，但也有發生于年輕婦女的報道[3-6]。這些患者通常無特殊臨床表現，多由于細胞學異常而就診。該腫瘤與高危型HPV感染有關，尤其是HPV16型。與文獻報道一致，本組病例均為老年女性，HPV16均陽性，2例還合并HPV12、HPV18感染，TCT檢查3例中2例為HSIL。

子宮頸ABC大體上通常無明顯變化。鏡下大部分病例合并HSIL。ABC主要是由排列成小葉狀結構的小基底樣細胞巢組成，浸潤表淺子宮頸間質。瘤細胞核圓形至卵圓形，胞質稀少。巢周細胞呈柵欄狀排列，中央可為明顯成熟的鱗狀細胞分化，局灶可呈腺樣分化。巢內可形成含有壞死碎屑的中央囊性腔隙，有時病變明顯囊性擴張，出現類似腺樣囊性癌(adenoid cystic carcinoma, ACC)的篩狀結構。瘤巢周圍間質無纖維增生性反應，可出現間質水腫或疏松及少量淋巴漿細胞浸潤。Kuroda等[7]發現腫瘤間質中CD34陽性和CD31陰性的間質細胞即成纖維細胞數量少于正常子宮頸間質，因此認為ABC中CD34陽性成纖維細胞的減少可能為腫瘤浸潤的早期間質反應。ABC細胞巢無壞死、神經周圍浸潤、淋巴血管浸潤[1]。ABC可與其它腫瘤混合存在，最常見的是SCC，其次為ACC、小細胞神經內分泌癌或癌肉瘤[8]。免疫組化標記p16呈彌漫陽性。p63在周圍基底細胞染色較強，而成熟鱗狀細胞巢及腺樣分化灶中染色減弱或缺失。CK5/6在基底細胞中呈強陽性。p53在ABC中可呈陽性，支持病變的腫瘤性質。本組中3例為單純ABC，1例伴有浸潤性非角化型SCC。與文獻報道類似，腫瘤細胞p16、p63、CK5/6、p40等均呈陽性。

目前對子宮頸ABC的分類仍存在爭議。在WHO(2014)子宮頸腫瘤分類中，建議只有評價整個腫瘤均為單純低級別腫瘤時才稱為ABC，任何亞型的浸潤性癌與ABC共存時均應診斷為“混合型癌”。按照此標準，本組例4應診斷為混合型癌。

ABC主要與以下腫瘤相鑒別：(1)ACC：該腫瘤很少發生于女性生殖器官，如果發生，主要在子宮頸、前庭腺和子宮內膜。常見癥狀為絕經后出血，在盆腔檢查中可見明顯腫塊。組織學上，細胞多形性、核分裂和間質反應增加，可見腫瘤性壞死、神經周圍和淋巴血管浸潤和轉移[9]。免疫組化標記CD117、IV型膠原和層粘連蛋白強陽性，而在ABC中均陰性。(2)基底樣鱗狀細胞癌(basaloid squamous cell carcinoma, BSCC)：屬于高級別浸潤性腫瘤，細胞異形性明顯，核分裂易見。常見“地圖樣”或“粉刺樣”壞死[10]。腫瘤細胞CK7[11]、CK17[12]呈彌漫強陽性，而在ABC中一般呈陰性。BSCC的Ki-67增殖指數明顯高于ABC。(3)ABH：多表現為基底細胞出芽樣增生，一般位置表淺且與被覆上皮相連。鑒別ABH和ABC最可靠的形態學參數是病變的深度及大小，前者浸潤深度一般小于1 mm[12]。此外，鱗狀細胞分化在ABH中罕見，而在ABC中為常見表現。ABH通常無HPV感染，p16一般陰性或呈斑片狀胞質染色。

子宮頸ABC的組織學起源尚不清楚，目前普遍認為腫瘤由子宮頸上皮的多能儲備細胞發展而來，故可表現為鱗狀或腺樣分化。關于混合型癌中ABC與其它分化類型的腫瘤之間的關系目前尚不清楚。Shi等[13]的實驗結果提示，ABC與SCC組成的混合型癌很可能是伴鱗狀細胞分化的ABC的單克隆起源，而非碰撞瘤。具有ABC樣特征的SCC中的ABC樣成分可能是SCC成分的前體。

單純ABC或僅合并CIN者預后良好。在混合型癌中，預后主要取決于相關惡性腫瘤的組織學類型、臨床分期及其他臨床參數。治療方法包括子宮頸錐切、LEEP切除、子宮切除等。

綜上，子宮頸ABC罕見，形態學具有一定的迷惑性，存在漏診或誤診的風險。ABC常合并子宮頸鱗狀上皮內病變，偶爾可合并其他類型的腫瘤，故應保證充分的取材，排除有無合并其他更具侵襲性的腫瘤亞型。