研究揭示延緩人干細胞衰老新靶標

Sirtuins 是酵母Sir2 蛋白在哺乳動物中的同源蛋白家族，是一類進化高度保守的NAD+依賴的去乙?；浮Ｒ蜃畛醢l(fā)現(xiàn)Sir2 具有延長釀酒酵母壽命的作用，因此Sirtuins又被稱為長壽蛋白家族。在哺乳動物中，Srituins 家族有7 個成員（SIRT1-SIRT7），其中SIRT7 通常被認為定位于核仁，并在諸多生物學過程中發(fā)揮著重要作用。但是，迄今為止，SIRT7 能否調(diào)控人干細胞的衰老尚且未知。

《蛋白質(zhì)與細胞》雜志在線發(fā)表一項研究，發(fā)現(xiàn)SIRT7 能夠通過與核膜和異染色質(zhì)蛋白互作，穩(wěn)定異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，進而抑制天然免疫通路并延緩人干細胞的衰老。該研究由中國科學院動物研究所曲靜研究組、劉光慧研究組、宋默識研究組及中國科學院北京基因組研究所張維綺研究組合作完成。

研究人員發(fā)現(xiàn)SIRT7 在衰老的人間充質(zhì)干細胞中表達下調(diào)。敲除SIRT7 后，人間充質(zhì)干細胞中核膜蛋白與染色質(zhì)的互作減弱、異染色質(zhì)蛋白丟失，使得異染色質(zhì)區(qū)域的基因組變得更加開放，進而引發(fā)逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子LINE1 的轉(zhuǎn)錄激活并發(fā)生更頻繁的轉(zhuǎn)座。同時，LINE1 的反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物激活了cGAS-STING 天然免疫信號通路，進一步觸發(fā)I 型干擾素反應及衰老相關(guān)分泌表型，最終誘導人間充質(zhì)干細胞加速衰老。過表達SIRT7 或加入LINE1 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑3TC（一種抗HIV 藥物）均能有效延緩人間充質(zhì)干細胞的衰老。

該研究首次發(fā)現(xiàn)SIRT7 通過調(diào)控“heterochromatin-LINE1-cGAS-STING”通路，在人干細胞穩(wěn)態(tài)維持和衰老調(diào)控過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，并且證實了SIRT7 基因增強和逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑對于延緩人干細胞衰老的有效性。這些發(fā)現(xiàn)為衰老相關(guān)疾病的干預提供了嶄新的思路和靶標。