阿片類藥物誘發(fā)痛覺過敏與術(shù)后慢性疼痛的研究進(jìn)展

夏添

（重慶市沙坪壩區(qū)陳家橋醫(yī)院麻醉科 重慶 401331）

阿片類藥物是現(xiàn)代麻醉不可缺少的組成部分，在急慢性疼痛治療中發(fā)揮著不可替代的作用。然而，隨著臨床應(yīng)用和基礎(chǔ)研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)阿片類物質(zhì)除了鎮(zhèn)痛作用外，還激活了促進(jìn)機(jī)體損傷的機(jī)制，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)有害刺激的敏感性增加，稱為阿片類藥物誘發(fā)的痛覺過敏（opioid induced hyperalgesia，OIH）[1]。臨床常用的阿片類藥物可誘發(fā)OIH，疼痛的變化與原發(fā)性疾病的進(jìn)展無關(guān)，阿片類藥物劑量的增加會(huì)加重疼痛。術(shù)后慢性疼痛（chronic post-surgical pain，CPSP）是指由手術(shù)或外科創(chuàng)傷引起的慢性疼痛，需要比正常組織更長的時(shí)間才能愈合[2]，也就是說，引起刺激性損傷的損傷已經(jīng)愈合，但不能用疾病或炎癥來解釋的疼痛仍然存在。CPSP 最常見于乳房切除術(shù)、截肢術(shù)、心臟手術(shù)等[4]。隨著對(duì)OIH 研究的深入，近年來OIH 與CPSP 的內(nèi)在聯(lián)系引起了臨床工作者的關(guān)注。已有研究發(fā)現(xiàn)[5]，OIH 可能有助于CPSP 的發(fā)展，是CPSP 發(fā)展的潛在危險(xiǎn)因素?；诖?，本文結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)術(shù)后OIH 的發(fā)生機(jī)制及其與CPSP 的關(guān)系作一綜述。

1.OIH 研究概況

有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究證實(shí)了OIH 現(xiàn)象[3]。OIH 主要有三個(gè)臨床特征：（1）外界刺激可增加的疼痛感覺；（2）疼痛強(qiáng)度隨著時(shí)間的推移而增加；（3）疼痛可以擴(kuò)散到其他區(qū)域，而不僅僅是最初的部位。OIH 的特征性表現(xiàn)為痛閾或耐痛閾的降低。OIH 可能與大劑量阿片類藥物、長期使用和濃度突然變化有關(guān)。OIH 可由臨床常用的阿片類藥物誘發(fā)。瑞芬太尼具有起效快、作用時(shí)間短的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，與其他阿片類藥物相比，瑞芬太尼更容易被持續(xù)輸注誘導(dǎo)。

2.OIH 發(fā)生的機(jī)制

OIH涉及著復(fù)雜的分子生物學(xué)機(jī)制, 根據(jù)目前掌握的資料，阿片類藥物作用部位主要在髓上（延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)）、脊髓（脊髓背角）和外周（初級(jí)傳入神經(jīng)元），OIH 發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面。

2.1 下行易化系統(tǒng)

下行易化系統(tǒng)主要受延髓頭端腹內(nèi)側(cè)核的調(diào)節(jié)。阿片類藥物作用于延髓頭腹內(nèi)側(cè)核的異核細(xì)胞，引起細(xì)胞活性改變，通過脊髓外側(cè)束投射釋放5-羥色胺，并在脊髓背角神經(jīng)末梢充當(dāng)5-羥色胺3 受體，從而刺激脊髓背角神經(jīng)元并導(dǎo)致中樞敏化[4]。

2.2 中樞谷氨酸能系統(tǒng)

NMDA 受體激活的中樞谷氨酸能途徑是誘導(dǎo)和產(chǎn)生OIH 的重要機(jī)制[5]，其主要通過激活谷氨酸受體通道亞型n-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）受體來實(shí)現(xiàn)。脊髓背角谷氨酸的突觸釋放首先激活突觸后α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-不同的惡唑丙酸受體和紅藻NMDA 受體，Na+進(jìn)入細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)離子濃度變化，細(xì)胞內(nèi)外均加強(qiáng)了去極化，阻斷位于 NMDA 受體的電壓門控性Mg2+通道，激活NMDA 受體并結(jié)合谷氨酸、Ca2+內(nèi)流，導(dǎo)致脊髓背角神經(jīng)元突觸后反應(yīng)增強(qiáng)。劉玥等發(fā)現(xiàn)脊髓蛋白激酶C 通過調(diào)節(jié)含R1 亞單位的NMDA 受體磷酸化水平參與瑞芬太尼誘導(dǎo)的大鼠痛覺過敏過程。瑞芬太尼可直接激活NMDA 受體，通過激活δ 受體上調(diào)NMDA 受體的功能。這種增強(qiáng)的突觸后反應(yīng)，即中樞敏化的表達(dá)，可以引起脊髓背角神經(jīng)元對(duì)閾下刺激的反應(yīng)，同時(shí)對(duì)閾上刺激的反應(yīng)增強(qiáng)，產(chǎn)生OIH[6]。

2.3 內(nèi)源性神經(jīng)肽

脊髓強(qiáng)啡肽是一種內(nèi)源性阿片肽，是一種k 受體配體，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，然而，隨著其濃度增加，強(qiáng)啡肽可引起損傷和疼痛。連續(xù)服用β 受體激動(dòng)劑可以引起體內(nèi)強(qiáng)啡肽的濃度增加，這被認(rèn)為是產(chǎn)生OIH 的另一個(gè)機(jī)制。強(qiáng)啡肽在脊髓和初級(jí)傳入神經(jīng)中的濃度增加，可刺激降鈣素基因相關(guān)肽的釋放，從而增加損傷刺激引起的脊髓興奮性，引起痛覺過敏[7]。

2.4 易感基因

與疼痛相似，OIH 也存在個(gè)體差異，兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）可調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺/去甲腎上腺素水平，影響機(jī)體的疼痛反應(yīng)，Stoetzer 等研究者在健康志愿者中應(yīng)用瑞芬太尼觀察其對(duì)重復(fù)疼痛刺激的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)COMT 基因多態(tài)性（Val158Met）的表達(dá)存在個(gè)體差異，Met/Met 基因型志愿者更易發(fā)生OIH[8]。

3.OIH 與CPSP

CPSP 的發(fā)生發(fā)展機(jī)制十分復(fù)雜，嚴(yán)重影響患者術(shù)后的生活質(zhì)量。CPSP 的確切機(jī)制尚不清楚。手術(shù)引起的神經(jīng)損傷是CPSP 的基礎(chǔ)，外周和中樞致敏在CPSP 的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。CPSP 在開胸手術(shù)中的發(fā)病率較高，目前的研究認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制主要與肋間神經(jīng)損傷及修復(fù)不良、炎癥反應(yīng)和致敏有關(guān)。外周敏化是指損傷的感覺神經(jīng)元對(duì)感覺區(qū)的正常和閾下刺激反應(yīng)增強(qiáng)。外周敏化主要表現(xiàn)為原發(fā)性痛覺過敏，即損傷區(qū)刺激引起的過度疼痛反應(yīng)。中樞敏化是指在脊髓及以上水平，增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損神經(jīng)元對(duì)正常和閾下刺激的反應(yīng)[9]。在CPSP的發(fā)生過程中，術(shù)中神經(jīng)損傷、炎癥反應(yīng)、外周疼痛物質(zhì)激活蛋白激酶A、蛋白激酶C 和p38 絲裂原激活蛋白激酶信號(hào)通路降低了外周神經(jīng)興奮閾值，導(dǎo)致外周敏化。外周敏化持續(xù)存在，脊髓背角神經(jīng)元外周接受傷害感受器傳入信號(hào)的興奮性增強(qiáng)，在釋放興奮性氨基酸、神經(jīng)肽和趨化因子后，激活脊髓膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和調(diào)節(jié)神經(jīng)元之間的相互作用，突觸后反應(yīng)逐漸增強(qiáng)，脊髓背角神經(jīng)元對(duì)特定刺激的反應(yīng)明顯增強(qiáng)，其特點(diǎn)是對(duì)閾下刺激或閾下刺激的反應(yīng)增強(qiáng)，導(dǎo)致中樞敏化，從而對(duì)損傷區(qū)外刺激也能加重疼痛反應(yīng)。因此，傷害性刺激作用于損傷敏感神經(jīng)元引起的外周致敏和中樞致敏是慢性疼痛發(fā)生的重要病理生理機(jī)制。OIH 是外周敏化和中樞敏化的具體表現(xiàn)，其發(fā)生機(jī)制可能與CPSP 有一定關(guān)系。目前對(duì)OIH 及術(shù)后急性疼痛的臨床研究較多，抑制OIH 可有效緩解術(shù)后急性疼痛的發(fā)生。急性疼痛影響CPSP 的發(fā)生和發(fā)展。一些研究者認(rèn)為OIH 可能是CPSP 的潛在危險(xiǎn)因素。Perkins 等[10]人發(fā)現(xiàn)了OIH可能有助于CPSP 的發(fā)展,并將心理、社會(huì)、病理生理因素和急性疼痛的嚴(yán)重程度作為CPSP 發(fā)展的因素，提示周圍神經(jīng)損傷持續(xù)性損傷感覺刺激可導(dǎo)致急性疼痛，在CPSP 的發(fā)展中起重要作用。因此，可以認(rèn)為OIH 與CPSP 之間存在一定的關(guān)系，但今后仍需要更多更深入的研究來進(jìn)一步闡明OIH 與CPSP 的確切關(guān)系。

綜上所述，OIH 是敏化的表現(xiàn)，敏化可能是CPSP 發(fā)生發(fā)展的主要機(jī)制，因此OIH 和CPSP 可能有一個(gè)共同的機(jī)制或途徑。OIH 在CPSP 發(fā)生發(fā)展中的具體作用也將是今后該領(lǐng)域研究的重點(diǎn)之一。