尿結晶檢查案例分析及診斷價值

張時民， 孔 虹， 賈 茹

（1.中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院檢驗科，北京 100730；2.中國醫科大學附屬盛京醫院檢驗科，遼寧 沈陽 110004；3.梅河口市中心醫院檢驗科，吉林 通化 135099）

人體中許多代謝物和水分通過尿液排出，有形成分和溶質均可作為廢物從尿液排出體外，有時這些物質會凝結，形成某種特定結構晶體，稱為尿結晶。形成結晶的因素很多，例如當溶質濃度增加或尿pH值增加時，可形成晶體。尿液中出現結晶有時是生理性的，但有時也能反映機體出現的問題，例如嚴重腹痛、發燒、脫水、黃疸、尿中帶血、疲勞等。當出現尿結晶時可通過飲食、飲水、改變生活方式等來進行調節，如果比較嚴重可進行醫療干預。

尿液有形成分檢驗包括尿結晶種類及形態檢驗，常分為生理性結晶、病理性結晶以及藥物結晶，這些結晶的出現與尿pH值有關[1]，其常見成分及劃分見表1。

臨床上對尿生理性結晶可能會不關注、不報告，實際上生理性結晶有時也有診斷價值。除常見結晶外，還有一些少見但并不罕見的藥物結晶，或許因認識不足導致漏檢，需引起注意。本研究列舉了相關案例，希望能為檢驗工作提供參考。

1 病歷資料

1.1 病例1

患者，女，2歲，5 d前無明顯誘因出現持續性腹痛伴惡心，進食后嘔吐10余次，嘔吐后腹痛緩解；伴發熱，大便4 d未排。于當地醫院就診，彩色B超提示腹腔淋巴結腫大，考慮胃腸炎，予以頭孢類抗菌藥物靜滴，腹痛未見緩解，為進一步診治至中國醫科大學附屬盛京醫院就醫。實驗室檢查：白細胞計數14.93×109/L，C反應蛋白11.00 mg/L，總膽紅素28.2 μmol/L，結合膽紅素16.2 μmol/L，非結合膽紅素12.0 μmol/L，血淀粉酶192 U/L，脂肪酶267.9 U/L。尿常規檢查：隱血陰性，蛋白質弱陽性，葡萄糖正常，酮體3+，亞硝酸鹽陰性，白細胞酯酶陰性，膽紅素1+，尿膽原1+，pH值6.5，比重1.030，除尿結晶（104.70個/μL）明顯增高外，其余有形成分均正常。其他檢驗結果未見明顯異常。彩色B超提示膽總管囊腫，盆腔少量積液。經檢查后以“膽總管囊腫”收治入院，準備擇期手術。因尿結晶增多，鏡檢發現3種不同形態結晶，非常罕見。除草酸鈣結晶外，還見到尿酸銨結晶，通過化學溶解試驗鑒定發現，個體較大的結晶為磷酸氨鎂結晶（圖1）。一般認為尿酸銨結晶、磷酸氨鎂結晶只在堿性尿中出現，但該例在pH6.5尿中被檢出，這是一個偏中性的pH值，說明以上3種結晶都可在近中性（pH6.5～7.0）尿中出現。

表1 尿中常見3種結晶及尿酸堿度關系

圖1 同一視野下3種結晶（×400）

1.2 病例2

患者，男，21歲，曾有多次嚴重腎結石發作史，曾于2016年和2017年2次在中國醫科大學附屬盛京醫院行輸尿管軟鏡碎石取石術，結石成分經鑒定為少見胱氨酸結石。此次發病無明顯誘因，腰疼3 d，有間斷性血尿，超聲檢查結果提示左側輸尿管上段結石、雙腎結石合并左腎積水，為進一步確診收治入院。尿常規檢查：pH7.5，紅細胞計數23.1個/μL，其余結果正常。尿沉渣檢查：發現無色6邊形薄片樣結晶，邊緣清晰、折光性強，有的結晶單獨存在，有的結晶堆疊在一起，有大有小（圖2），從形態上判斷可確定為典型的6邊形胱氨酸結晶。

圖2 胱氨酸結晶（×400）

1.3 病例3

亮氨酸結晶是一種病理性結晶，本例為膽石癥伴急性膽囊炎患者尿液中出現亮氨酸結晶，也是非常罕見的病例。患者，女，57歲，入院前5 h進食后出現上腹陣發性鈍痛，向右肩背部呈放射痛，無惡心、嘔吐，既往有膽囊結石病史，曾自行口服胃藥及治療膽囊結石等藥物，為進一步診治于梅河口市醫院就診，門診以“膽囊結石伴急性膽囊炎”收入院。患者否認肝炎病史及其密切接觸史。查體：上腹部及右上腹壓痛陽性，右上腹顯著，局部腹肌緊張，無反跳痛，Murphy征陽性。實驗室檢查：總膽紅素29.3 μmol/L，直接膽紅素21.6 μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶227 U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶489 U/L，γ-谷氨酰基轉移酶731 U/L；乙型肝炎病毒血清標志物及腫瘤標志物檢測未見異常。尿常規檢查：外觀微黃色，pH6.0，隱血弱陽性，蛋白質陰性，膽紅素陰性，白細胞陰性，尿膽原陰性，尿沉渣鏡檢可見大量草酸鈣結晶以及帶有同心圓、放射狀條紋圓形晶體，經化學溶解實驗和硫酸銅染色證明為罕見亮氨酸結晶（圖3）。

圖3 亮氨酸結晶（×400）

1.4 病例4

尿中草酸鈣結晶通常被認為是一種生理性結晶，無診斷價值。但是在一種少見草酸鹽腎病的確診中是有意義的，特別是出現草酸鈣結晶管型時更具診斷價值。

患者，男，81歲，3個月內血清肌酐顯著增加，有糖尿病史，但控制良好，否認有任何泌尿系統癥狀、血尿、腹痛或腎結石病及體質量減輕、不適、發燒或其他體質癥狀，沒有腎臟病史。實驗室檢查：初診時尿蛋白、紅細胞、白細胞均陰性，尿蛋白定量258 mg/24 h，血清蛋白電泳正常，但有貧血及低水平尿輕鏈（IgM κ輕鏈）。首次就診后幾周內出現癥狀加重的腎損傷表現，惡心、嘔吐，血清肌酐高達598 μmol/L。進行尿沉渣鏡檢時發現含草酸鈣結晶管型（圖4）。住院后復查：血清肌酐554 μmol/L，尿素42.8 mmol/L，血紅蛋白73 g/L，血小板計數83×109/L。超聲檢查顯示腎臟大小正常，無阻塞或結石，前列腺輕度增大，腎損傷原因仍不確定。復查尿液依然發現有粗顆粒管型和典型草酸鈣結晶管型。腎臟組織活檢顯示腎小管內草酸含量增多，因此確診為急性腎小管損傷、輕度腎小球改變與糖尿病和高血壓腎病一致、輕度間質纖維化和腎小管萎縮。

圖4 草酸鈣結晶管型（×400）

2 討論

病例1中出現的3種結晶雖都屬于生理性結晶，常認為沒有診斷價值，但本病例為幼兒，每日尿量少，腎小管濃縮、稀釋功能較差，腎臟不能有效地排出過多水分和溶質，腎小管吸收功能差，因此，尿中出現3種體積較大結晶對患兒泌尿系統損傷理論上要比成人大。兒童尿石癥發病率逐年增高可能與兒童泌尿系統生理及代謝特殊性、發生尿路感染和尿路畸形等因素有關。通過分析本例結晶形態，對尿液中多次出現大量、多種類且個體巨大結晶患者，哪怕是生理性結晶也應予以重視，在檢驗報告中應有所描述，提示臨床。建議定期監測尿有形成分，必要時與臨床溝通，通過藥物干預或利尿等措施調整尿pH值，阻斷形成結石的條件，以預防和減少尿液結晶的產生。

病例2尿液中出現大量胱氨酸即可判定為胱氨酸尿癥。胱氨酸尿癥是一種常染色體隱性遺傳疾病，是一種腎小管遺傳性缺陷，由于腎小管重吸收胱氨酸能力弱，尿中胱氨酸含量增加，并常伴胱氨酸結石形成。其特征是胱氨酸、賴氨酸、鳥氨酸和精氨酸在近端腎小管和胃腸道上皮細胞中轉運受損，在涉及到的4種氨基酸中，唯一對臨床有影響的是胱氨酸。尿胱氨酸結晶僅出現在胱氨酸尿癥患者中，因此也有一定診斷價值。尿中胱氨酸水平升高及過飽和是形成結石的主要原因，在尿路結石癥中，1%～3%的病例為胱氨酸結石。胱氨酸形成結石后不易經藥物化解，質地較硬，且經常復發，男性復發率高于女性。該男性患者曾多次發生嚴重腎結石，并伴腎絞痛，間歇血尿，胱氨酸結晶的發現為臨床診斷提供了有力證據。對胱氨酸引起的尿石癥患者，癥狀顯著時應持續碎石，同時需進行抗結石治療，多飲水，適當運動，并定期行超聲檢查，同時配合尿有形成分檢查。

亮氨酸是蛋白質分解產物，呈淡黃色、褐色小球形或油滴狀，有同心圓或密集輻射狀條紋，也有淡黃色或褐色小球形或油滴狀，折光性強，是一種病理性結晶，出現后多提示預后不良，與嚴重肝病有關，見于急性肝壞死、組織大量壞死性疾病、急性磷中毒、糖尿病昏迷、白血病、代謝紊亂性疾病。亮氨酸結晶與酪氨酸結晶常可同時出現，但病例3無此表現。此膽囊結石伴急性膽囊炎患者在輔助檢查中出現丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶大幅度升高，提示可能存在肝損傷，雖尿中膽紅素未升高，但亮氨酸結晶的出現是該病的表現之一，因此發現這種結晶應及時與臨床溝通，防止肝損傷加重。

病例4為尿液中反復發現草酸鈣結晶管型，而草酸鈣多來源于食物和藥物，患者飲食習慣也印證了醫師的判斷，患者日常飲食包括小麥胚芽、杏仁奶、番茄醬、榛子、核桃、開心果、杏仁等，每天服用500 mg維生素C。維生素C一般建議成人每日攝取量為50～100 mg，患者食物中已含有較多維生素C，屬于攝入量過多，這也是導致尿中出現草酸鈣結晶的原因。長期大量服用維生素C會導致尿中草酸鹽、尿酸鹽和半胱氨酸等水平升高，尿pH值下降，引發高草酸鹽尿癥、草酸鹽沉積癥、尿酸鹽性腎結石等。草酸鹽腎病臨床表現有以下幾方面：（1）泌尿道結石及血尿，草酸與尿中鈣鹽形成草酸鈣結晶，小結晶形成可導致血尿，大結晶形成可導致泌尿道結石；（2）腎臟鈣化，腎臟皮質及髓質細胞對草酸鹽吸收明顯改變，髓質細胞草酸鹽蓄積隨著時間延長而加重，腎髓質草酸鹽蓄積可導致髓質草酸鈣結晶形成，最終形成腎臟鈣化；（3）慢性腎功能衰竭，腎髓質鈣化可導致髓質缺氧性損傷，由于髓質主要部分為腎小管，腎小管缺氧直接影響小管形態和功能，最后導致慢性腎功能衰竭。患者最終被診斷為急性腎損傷和急性腎小管壞死，原因是飲食中草酸過量導致繼發草酸鹽腎病，建議患者改用低草酸鹽飲食，多流質飲食，停用維生素C，并服用醋酸鈣（可在腸道內與草酸結合），以減少體內草酸含量。該患者經過一段時間飲食調整后，血清肌酐水平緩慢下降，電解質正常，復查尿液無明顯異常，無管型或草酸鹽結晶[2]。

以往我們了解的藥物結晶多限于各種磺胺類藥物結晶，其形態特點獨特，易于辨認。目前因藥物劑型改進，溶解度提升，已較少出現結晶現象。但其他抗細菌和抗病毒藥物也會出現結晶，這一點不一定會被人們了解和認識，目前青霉素類藥物結晶最常見，包括天然青霉素（青霉素G等）、耐酶青霉素（苯脞青霉素等）、廣譜青霉素[氨芐青霉素、悛芐青霉素、羥氨芐青霉素（阿莫西林）等]，而氨芐青霉素、羥氨芐青霉素（阿莫西林）最易導致尿液結晶。2019年，我國發現3例這種藥物結晶案例[3]，均屬于使用藥物不當導致，但因其形態不詳，許多檢驗工作人員不能正確識別，因此在《實用尿液有形成分分析技術》[4]中介紹了該類藥物結晶。我們在臨床工作中也發現過2例這類藥物結晶，見圖5和圖6。

圖5 氨芐西林藥物結晶（×400）

圖6 氨芐西林藥物結晶（×100）

青霉素類藥物結晶特點：一般無色，聚集成堆后可呈暗色；單體多呈細長、薄棱柱狀或針狀、長短不一，粗細不同，兩端尖銳或平整；單體可隨機分布，也可交叉重疊或聚集成束，低溫環境下易形成較大聚集體或成掃帚樣排列；折光性強，在偏振光顯微鏡下可呈明顯雙折射現象；易見于酸性尿，特別是體內水攝入量不足時，易形成結晶并通過尿排泄。青霉素類藥物結晶因形態與酪氨酸近似，應注意鑒別，特別是要結合藥物治療情況進行判別。此類結晶一般伴隨青霉素類藥物抗菌治療而出現，當藥物過量使用時可導致急性腎功能衰竭、血尿、尿路結石，這種情況在兒童中高發，或許與兒童用藥量不規范或排泄能力差有關。

尿液中藥物結晶檢查在臨床中起重要作用，可提示藥物用量、排泄、血尿、結石以及腎功能損傷問題。遇到尿液藥物結晶時應注意：不明針狀結晶時應考慮用藥因素，應及時詢問臨床醫師或患者是否服用過某種藥物，包括劑型和用量；檢查患者腎功能；核對用藥劑量是否符合要求，靜脈給藥時滴注速度是否過快；囑患者大量飲水，必要時減少或停用藥物，防止出現急性腎功能損傷和衰竭；監控患者尿液分析結果，應特別關注尿沉渣中是否出現結晶。

總之，尿液檢查應配合顯微鏡檢查并制訂相應復檢規則，發現尿液中結晶增加時，無論是生理性還是病理性結晶，均應報告，特別是伴血細胞出現時，注意發現和報告結晶管型。報告各類結晶可定量報告，也可采用少量、中量、大量方式進行描述，或采用加號格式，如1～4個/高倍鏡視野定義為1+、5～9個/高倍鏡視野定義為2+、＞10個/高倍鏡視野定義為3+、滿視野為4+[5]。自動化或智能化尿液有形成分分析儀目前還不能準確報告結晶類別，特別是亞類和形態特殊的少見種類，此時應進行人工復核并確認。尿液結晶不要籠統報告，應劃分到具體亞類；形態難以鑒別的尿液結晶應配合尿pH值、化學溶解實驗加以確定；不要漏檢藥物結晶，這對臨床診斷和治療監控有重要價值。