武漢地區1 743例COVID-19患者生化常規項目分析

鄭思涵， 劉明聰， 欒 亮， 劉 靜， 田 笑， 劉亞萌， 萬 楠

（1.大連醫科大學，遼寧 大連 116044；2.北部戰區總醫院檢驗醫學中心，遼寧 沈陽 110016；3.錦州醫科大學，遼寧 錦州 121000）

目前，由嚴重急性呼吸系統綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引發的新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）已在全世界流行。由于COVID-19為新發傳染病，相關的診斷試劑盒、疫苗和抗病毒藥物仍在研發中，相應的臨床試驗也在進行中，雖然目前已取得了一定的成效，但仍需要更多的臨床數據來實現對COVID-19的早期診斷和治療監測。為此，本研究擬通過對COVID-19患者的臨床資料和實驗室檢查結果進行回顧性分析，探討生化常規項目在判斷COVID-19嚴重程度中的價值。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2020年2月—2020年3月泰康同濟（武漢）醫院收治并確診的1 743例COVID-19患者作為研究對象，其中男783例、女960例，年齡4～99歲，收集患者的臨床資料和實驗室檢查結果。根據我國國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》[1]中的診斷標準，按疾病嚴重程度將1 743例患者分為非重癥組（1 684例，其中男752例、女932例，年齡13～96歲）和重癥組（59例，其中男31例、女28例，年齡40～99歲）。重癥組年齡高于非重癥組（P＜0.001），2個組之間性別差異無統計學意義（P=0.234）。所有患者均選擇入院未經治療時的第1次檢測結果進行統計分析。

1.2 方法

采集所有患者入院次日清晨空腹肘靜脈血3 mL，2 h內送檢。3 470×g離心10 min，分離血清。使用cobas e602電化學發光分析儀（瑞士羅氏公司）及配套試劑檢測高敏心肌肌鈣蛋白T（high-sensitivity cardiac troponin T，hscTnT）和肌紅蛋白（myoglobin，MYO）。使用UniCel DxI 800免疫分析系統（美國貝克曼庫爾特公司）及配套試劑檢測心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）。使用AU5811全自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特公司）及配套試劑檢測肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶MB同工酶（creatine kinase-MB isoenzyme MB，CK-MB）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、白蛋白（albumin，Alb）、白蛋白/球蛋白（albumin to globulin ratio，A/G）比值、天門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、直接膽紅素（direct bilirubin，DBil）、間接膽紅素（indirect bilirubin，IBil）、總膽紅素（total bilirubin，TB）、肌酐（creatinine，Cr）、尿素、尿酸（uric acid，UA）、K+和Na+。所有操作嚴格按標準操作規程進行。18項生化指標的參考區間分別為：hs-cTnT 0～14 ng/mL，cTnI 0～0.03 ng/mL，CK 男64～104 U/L、女49～90 U/L，CK-MB 0～24 U/L，MYO 男28～72 ng/mL、女25～58 ng/mL，LDH 140～271 U/L，Alb 35～55 g/L，A/G比值1.50～2.50，AST 男15～40 U/L、女13～35 U/L，ALT 男9～50 U/L、女7～45 U/L，DBil 0～8.6 μmol/L，IBil 3.4～11.9 μmol/L，TB 3.4～20.5 μmol/L，Cr 男64～104 μmol/L、女49～90 μmol/L，Urea 2.8～7.2 mmol/L，UA 142～420 μmol/L，K+3.5～5.3 mmol/L，Na+137～147 mmol/L。除Alb、A/G比值、K+、Na+以低于參考區間下限為陽性外，其他項目均以高于參考區間上限為陽性。

1.3 統計學方法

采用SPSS 26.0軟件進行統計分析。對計量資料進行正態性檢驗。呈非正態分布的數據以中位數（M）[四分位數（P25～P75）]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用受試者工作特性（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估各項指標判斷疾病嚴重程度的效能。對各項目進行Logistic回歸分析，經單因素分析后，篩選有統計學意義（P＜0.05）的項目納入二元Logistic回歸分析，計算比值比（odds ratio，OR）和95%可信區間（confidence interval，CI），以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 非重癥組和重癥組各項指標陽性率的比較

重癥組hs-cTnT、cTnI、CK、CK-MB、MYO、LDH、Alb、A/G比值、AST、DBil、IBil、TB、Cr、尿素、K+和Na+的陽性率均高于非重癥組（P＜0.05），ALT和UA的陽性率2個組之間差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 非重癥組和重癥組各項指標檢測結果的比較

重癥組血清hs-cTnT、cTnI、CK-MB、MYO、LDH、AST、DBil、IBil、TB和尿素水平顯著高于非重癥組（P＜0.05），血清Alb、A/G比值、UA和Na+水平低于非重癥組（P＜0.05），血清CK、ALT、Cr和K+水平2個組之間差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 非重癥組和重癥組各項指標檢測結果的比較 M（P25～P75）

2.3 各項指標判斷COVID-19重癥與非重癥的效能

ROC曲線分析結果顯示，判斷COVID-19重癥的曲線下面積（area under curve，AUC）＞0.7的項目有hs-cTnT（0.881）、LDH（0.880）、Alb（0.867）、MYO（0.799）、DBil（0.794）、A/G比值（0.767）、AST（0.758）和cTnI（0.750）。見表3，圖1。

表3 單項檢測各項指標區分重癥和非重癥患者的診斷效能

2.4 各項指標判斷COVID-19嚴重程度的Logistic回歸分析

對AUC＞0.7的8項指標進行Logistic回歸分析。單因素分析結果顯示，hs-cTnT、Alb、LDH、MYO和A/G比值差異有統計學意義（P＜0.05）。以hs-cTnT、Alb、LDH、MYO和A/G比值為自變量，以疾病嚴重程度為因變量（0=非重癥，1=重癥），采用多因素Logistic回歸分析判斷疾病加重的危險因素。結果顯示，hs-cTnT越高，Alb越低，重癥的危險性越大。見表4。

圖1 各項指標判斷COVID-19重癥的ROC曲線

表4 各項指標的多因素二元Logistic回歸分析

3 討論

COVID-19的主要并發癥包括急性呼吸窘迫綜合征、心律失常、休克、急性腎損傷、急性心臟損傷、肝功能障礙和繼發感染等[2-3]。患者的療效與病情嚴重程度有關，但基于目前的診療方案[1]，現有的關于重型、危重型COVID-19的臨床預警指標當中，并不包括常規生化指標。因此，COVID-19患者的常規生化指標對于預估疾病嚴重程度、及時調整治療方案是否有輔助診斷意義還有待進一步研究。

本研究結果顯示，重癥組年齡顯著高于非重癥組（P＜0.001），而性別差異無統計學意義（P＞0.05），與文獻報道[4-5]一致，提示年齡可能是COVID-19患者病情進展的危險因素之一。高齡COVID-19患者的一般狀況較差，常合并其他基礎疾病，因此臨床應該密切監測其病情進展情況，及時調整治療方案，以便改善患者的預后。

本研究結果顯示，COVID-19重癥患者的hscTnT、cTnI、CK-MB、MYO、LDH水平及陽性率均高于COVID-19非重癥患者（P＜0.05），與HAN等[6]的研究結果類似。HAN等[6]的研究結果顯示，高水平的CK-MB、MYO、hs-cTnI和氨基末端B型鈉尿肽原（amino terminal B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）與COVID-19患者病情的嚴重程度和病死率有關。原因可能為：隨著COVID-19患者病情的進展，心肌細胞的損傷程度逐漸加重，血清中心肌損傷相關標志物相應升高。由此可見，臨床在對COVID-19患者進行對癥治療的同時還應關注患者的心臟功能。

此外，本研究還對患者的肝功能、腎功能、電解質等常規生化指標進行了回顧性分析。結果顯示，COVID-19重癥患者血清AST、DBil、IBil、TB和尿素水平高于COVID-19非重癥患者（P＜0.05），血清Alb、UA和Na+水平及A/G比值顯著低于非重癥患者（P＜0.05）。本研究結果與GAO等[7]的研究結果不一致。GAO等[7]的研究結果顯示，輕癥組（28例）與重癥組（15例）之間血清AST、ALT、UA、Cr水平差異無統計學意義（P＞0.05）。這可能與患者例數、組成及來源地區不同有關。有研究結果顯示，SARS-CoV-2可通過直接損傷膽管細胞或進一步誘發相關炎癥反應導致膽管細胞功能障礙，進而引起肝細胞損傷[8]。ALT、DBil、IBil和TB均與肝損傷相關，提示除呼吸系統和心血管系統外，COVID-19患者，尤其是重癥患者還會出現肝臟損傷，臨床應給予重點關注。本研究結果顯示，重癥組血清UA水平顯著低于非重癥組（P＜0.001），與王云等[9]的研究結果一致。這可能是由于重癥患者的進食情況普遍不如非重癥患者，影響了食物中嘌呤的攝入，導致UA檢測結果出現差異。另外，重癥組血清ALT水平稍高于非重癥組，但差異無統計學意義（P=0.274），這可能是由于疫情前期本實驗室ALT檢測試劑短缺，導致ALT檢測例數不足，對結果的統計造成了一定的影響。因此，COVID-19重癥患者與非重癥患者之間ALT水平是否存在差異尚需擴大樣本量進一步探討。

劉思嘉等[4]的研究結果顯示，血清Alb水平可以用于鑒別診斷COVID-19普通患者、重癥患者和危重癥患者。劉映霞等[10]的研究結果顯示，血清Alb水平的降低幅度和血清LDH水平的升高幅度可用于預測COVID-19患者急性肺損傷的嚴重程度。本研究的ROC曲線分析結果顯示，18項生化常規指標中，診斷COVID-19重癥的AUC居前3位的指標分別是hs-cTnT（0.881）、LDH（0.880）和Alb（0.867），敏感性分別為90.5%、76.3%和84.7%，特異性分別為71.9%、91.8%和81.6%。Logistic回歸分析結果顯示，hscTnT越高，Alb越低，重癥的危險性越大。本研究結果與文獻報道[4，10]相似，這提示持續監測hscTnT、LDH和Alb對減少COVID-19患者并發癥的發生和降低患者的病死率有重要意義。

綜上所述，hs-cTnT、LDH和Alb可作為判斷COVID-19嚴重程度的潛在的生物標志物，臨床應密切注意這3項指標的變化，結合其他臨床指征綜合判斷COVID-19的病情變化，有效降低病死率。