慢性肺曲霉菌病的胸腔鏡手術(shù)治療

沈汝鑫 韓斌 孫貝 朱凱迪 馬鍇

肺曲霉菌病是由大量曲霉菌孢子經(jīng)呼吸道侵入肺部引起的肺部感染性病變[1]，多繼發(fā)于支氣管擴張、空洞性病變、慢性阻塞性肺氣腫等病變[2]。隨著化療藥物、免疫抑制劑、類固醇激素、抗生素等的大量應(yīng)用以及對該病研究和診斷水平的提高，慢性肺曲霉菌(Chronic pulmonary aspergillosis，CPA)的發(fā)病率呈逐漸升高的趨勢[3]。關(guān)于CPA的治療，有癥狀的單純肺曲霉球(simple aspergilloma)主張手術(shù)治療，無癥狀的SA可以繼續(xù)觀察；曲霉結(jié)節(jié)根據(jù)患者臨床癥狀和相關(guān)檢查決定治療方式。其他類型的CPA在治療上均主張以抗真菌治療為主；但是部分患者對抗真菌治療不敏感，需要長時間用藥，副作用、耐藥、停藥易復(fù)發(fā)等問題也隨踵而至。隨著手術(shù)技術(shù)的進步，我們發(fā)現(xiàn)部分病灶局限于一個肺葉或一側(cè)肺組織的CPA患者，VATS治療效果良好，短期即可獲得良好的預(yù)后。因此我們收集并篩選我院經(jīng)手術(shù)治療并確診為CPA的患者的臨床資料進行回顧性分析，以提高對VATS診治CPA的認知。

資料與方法

一、一般資料

收集并篩選青島大學(xué)附屬醫(yī)院2012年2月-2019年6月經(jīng)手術(shù)治療并確診為CPA的患者。根據(jù)以下條件：1)病灶僅局限于一個肺葉或者一側(cè)肺組織；2)沒有免疫系統(tǒng)疾病或免疫功能缺陷；3)肺功能良好可以耐受手術(shù)；4)住院之前均未進行抗真菌治療；5)不存在其他手術(shù)禁忌。共篩選出78例患者，男35例(44.87%)，女43例(55.13%)；年齡23歲～82歲，平均54.71歲±12.43歲。臨床癥狀、影像學(xué)診斷見(表1)。

二、診斷標準

參照2015年歐洲發(fā)布的“慢性肺曲霉病診治指南”[4]CPA的診斷需同時滿足以下條件：1)病程至少3個月；2)胸部影像學(xué)的特征性表現(xiàn)；3)曲霉菌感染的直接證據(jù)或針對曲霉菌的免疫反應(yīng)陽性；4)排除其他疾病。

三、手術(shù)方法

所有患者均行電視輔助胸腔鏡手術(shù)(video-assisted thoracic surgery，VATS)，全身麻醉，雙腔氣管插管，健側(cè)臥位，術(shù)中健側(cè)單肺通氣，手術(shù)入路采取單孔或雙孔法。手術(shù)方式選擇：1)病灶局限于一個肺葉的外周組織、直徑較小、未侵犯壁層胸膜采取VATS肺楔形切除術(shù)；2)若楔形切除困難則采取VATS肺段切除術(shù)；3)病灶侵及葉支氣管或靠近肺門、肺段切除困難、多個肺段或肺葉同時受累等的采取VATS肺葉或復(fù)合肺葉切除術(shù)；4)一側(cè)肺組織病灶廣泛或者單側(cè)肺損毀采取VATS一側(cè)全肺切除術(shù)。病灶存在外部侵犯及其他復(fù)雜情況患者的手術(shù)方式依據(jù)具體情況而定。胸腔粘連或者術(shù)中出血等腔鏡操作困難的情況可以轉(zhuǎn)開放手術(shù)，手術(shù)入路取后外側(cè)切口(Posterolateral incision)。

表1 臨床資料

四、療效判定

按照《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》以四級標準評價療效：1)痊愈：癥狀，體征，病原學(xué)及實驗室檢查4項全部恢復(fù)正常；2)顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項中有1項未正常；3)進步：病情有好轉(zhuǎn)，但不夠明顯；4)無效：病情無改善或加重。

五、統(tǒng)計學(xué)方法

六、隨訪方法

采用電話或門診復(fù)查方式進行隨訪，術(shù)后第1、第3個月門診復(fù)查，之后每6個月復(fù)查1次，隨訪時間: 6～93個月。

結(jié) 果

一、病理結(jié)果

所有患者術(shù)后病理均證實為曲霉菌感染。術(shù)后病理診斷：1、單純性肺曲霉球(simplepulmonary aspergilloma)23例(29.49%)；2、慢性空洞型肺曲霉病(chronic cavitary pulmonary aspergillosis，CCPA) 52例(66.67%)；3、慢性纖維化性肺曲霉病(chronic fibrosing pulmonary aspergillosis，CFPA)2例(2.56%)；4、曲霉結(jié)節(jié)(aspergillus nodule)1例(1.28%)。

二、手術(shù)結(jié)果

手術(shù)方法及結(jié)果見(表2)，其中有16例患者因胸腔黏連、胸膜腔閉鎖、術(shù)中出血而轉(zhuǎn)開放手術(shù)。所有患者均順利完成手術(shù)，術(shù)中無病灶泄露。平均手術(shù)時間146.56±64.31min，術(shù)中出血量：117.89±142.26mL，術(shù)后胸腔閉式引流時間：4.11±2.16天，術(shù)后住院天數(shù)：6.53±3.22天。術(shù)后并發(fā)癥有13例，發(fā)生率16.67%(見表3，圖1)。

表2 手術(shù)方式

1肺段切除術(shù)包括：多肺段切除術(shù)；2復(fù)合肺葉切除術(shù)包括：肺葉+肺段切除術(shù)，肺葉+肺楔形切除術(shù)。

表3 術(shù)后并發(fā)癥

圖1 慢性肺曲霉菌術(shù)后并發(fā)癥條形圖

三、隨訪結(jié)果

術(shù)后30天內(nèi)無復(fù)發(fā)及死亡病例。治愈68例，失訪7例；死亡3例，包括：隨訪3個月時因交通事故死亡1例，26個月時因心肺功能衰竭死亡1例，55個月時因肝癌死亡1例。按照意向治療分析法(intention to treat analysis，ITT)將失訪和非因該病死亡病例全部當做治療失敗病例，治愈率為87.18%(83.39～90.96%，95%CI)。

討 論

2015年歐洲發(fā)布的“慢性肺曲霉病診治指南”[4]，將CPA分為5種類型：(1)SPA；(2) CCPA；(3) CFPA；(4)曲霉結(jié)節(jié)(aspergillus nodule)；(5)亞急性侵襲性肺曲霉病(subacute invasive aspergillosis，SAIA)。每一種類型根據(jù)是否出現(xiàn)臨床癥狀、影像學(xué)有無進展、病灶所在位置等選擇不同的治療方案。因為相關(guān)的研究比較少，所以針對CPA的診治較為復(fù)雜。

CPA最常見的癥狀是咯血、咳嗽、咳痰，部分患者會伴有發(fā)熱、胸痛、胸悶等不適，缺乏診斷特異性。咯血可能與曲霉球侵及血管或者曲霉菌內(nèi)毒素和溶蛋白酶引起的組織壞死、血管破壞有關(guān)。大多數(shù)咯血都能自行停止，少部分損傷動脈的咯血可以致命性大咯血。病灶大小以及病程長短與大咯血無明顯相關(guān)性[5]。即使是無癥狀的患者也有可能突發(fā)大咯血[6]。本組咯血的患者有27例(34.62%)，痰中帶血的患者23例(29.49%)，無致命性大咯血發(fā)生。

胸部CT檢查是診斷CPA的主要方法之一。影像學(xué)特征主要包括兩個方面：1)CPA本身的表現(xiàn)；2)與CPA同時存在的相關(guān)基礎(chǔ)肺疾病的表現(xiàn)。CPA本身的影像學(xué)特征有：單發(fā)或多發(fā)肺曲霉菌球、新的和(或)不斷進展的洞壁薄厚不一的空洞樣病變，伴有空洞周邊肺實質(zhì)破壞和(或)纖維化，以及明顯的胸膜增厚，也可見曲霉菌膿胸[4]。暈圈征、空氣新月征具有一定的提示意義，特異性不高，也可見于其它真菌、病毒感染以及肺硬化性肺泡細胞瘤[7]等，容易誤診或漏診。本組影像學(xué)診斷為肺曲霉球的有30例(38.46%)，肺曲霉菌感染15例(19.23%), 肺部空洞8例(10.26%)。

有癥狀的SA(肺曲霉球)首選手術(shù)治療。無癥狀的、影像學(xué)無明顯變化的SA患者可以定期觀察[8]；也有學(xué)者考慮到其潛在威脅性如引起無癥狀或者危及生命的大咯血、進展為侵襲性曲霉菌等情況，認為無癥狀的SA也應(yīng)該手術(shù)[9]。手術(shù)原則是在完整切除病灶的前提下盡可能的保留健康的肺組織，對于肺周邊較小的SA手術(shù)方式以肺楔形為主，因為肺楔形切除比肺段切除術(shù)后術(shù)中出血少,手術(shù)時間短，術(shù)后并發(fā)癥少，住院時間短[10]。除了失訪患者，本組其余患者均治愈，無復(fù)發(fā)。SA組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率8.70%。

曲霉結(jié)節(jié)較少見，表現(xiàn)為一個或多個結(jié)節(jié)(直徑<3cm)，一般無空洞，多于體檢時發(fā)現(xiàn)，與肺惡性腫瘤、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)等難以鑒別，只能通過組織病理確診。有癥狀的患者根據(jù)實驗室檢查、影像學(xué)變化等可以選擇抗真菌治療或手術(shù)切除。無癥狀患者定期隨訪，是否需要進一步治療目前尚未有統(tǒng)一結(jié)論[4, 11]。對于多發(fā)結(jié)節(jié)侵蝕較多健康肺組織或融合成大空洞的患者，若經(jīng)過評估術(shù)后肺功能可以得到明顯改善，手術(shù)切除是有益的；病灶未能全部切除的患者應(yīng)定期復(fù)查并抗真菌治療[8]。本組僅1例診斷為曲霉結(jié)節(jié)，病灶靠近外周，因為與肺惡性腫瘤等難以鑒別，故選擇手術(shù)治療，術(shù)后恢復(fù)良好。

CPA的其他三種形式：CCPA、CFPA、SAIA三者之間可以相互重疊，互相轉(zhuǎn)化，主要通過組織病理學(xué)相鑒別[4]。SAIA類似IPA，疾病進程比IPA慢，但是快于其他類型CPA，治療以抗真菌治療為主。若抗真菌治療失敗、融合成較大空洞、出現(xiàn)大咯血等情況可以考慮手術(shù)治療。

CFPA是CCPA未經(jīng)積極治療，終末進展成肺纖維化的結(jié)果，纖維化主要局限于多個(>2)個肺葉甚至一側(cè)肺組織，肺功能受損嚴重。抗真菌治療目的是阻止肺纖維化的進展、改善癥狀等。VATS可以將喪失肺功能的病肺切除，但是需要術(shù)前仔細評估患者肺功能。本組中的兩例患者術(shù)后病理證實為CFPA，均治愈，無復(fù)發(fā)。

本組共有13例患者術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥，發(fā)生率16.67%，包括：支氣管胸膜瘺1例，肺部感染4例，肺持續(xù)漏氣4例，切口感染2例。支氣管胸膜瘺的患者，經(jīng)呼吸內(nèi)科評估后，在電子支氣管鏡下行支氣管封堵器置入術(shù)，術(shù)后患者漏氣癥狀得到明顯改善，瘺口逐漸愈合。肺部感染的患者根據(jù)病原學(xué)、實驗室、藥敏結(jié)果等指標予以相應(yīng)的抗感染治療，恢復(fù)痊愈，4例患者病原學(xué)檢查結(jié)果均非曲霉菌感染。肺持續(xù)漏氣的患者予以持續(xù)胸腔閉式引流，加強營養(yǎng)、扣背、咳痰等支持治療，瘺口逐漸愈合。切口感染的患者予以拆除部分縫線，加強換藥，切口逐漸愈合。

AI-shair等人一項療程為6～12個月，對122例CPA患者抗真菌治療的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，47%～50%的患者改善健康狀態(tài)，32%的患者出現(xiàn)了病情的惡化，還有21%的患者沒有變化[12]。Sagan等人認為存在曲霉球的患者并不能從抗真菌治療中獲益[5]，因為藥物難以穿透空腔或空洞壁，而難以達到有效抗菌濃度，可見藥物治療也存在一定的局限性。所以有學(xué)者認為存在曲霉球的CPA患者，即使無癥狀，也應(yīng)該積極行手術(shù)治療，因為手術(shù)的獲益明顯大于風(fēng)險[13]。對于影像學(xué)不典型與早期肺癌難以鑒別[14]和曲霉菌合并肺癌的患者[15]，VATS可以將病變完整切除并明確病理診斷，是一種有效的診治方法。

除SAIA外，對其他類型CPA的以下情況：1)病變局限于一側(cè)肺葉或一側(cè)肺組織；2)診斷不明確，不能排除惡性腫瘤和其他可治疾病；3)抗真菌治療無效；4)合并結(jié)核、支擴等基礎(chǔ)疾病內(nèi)科治療無效；5)侵及氣管、血管及其他臟器的病變；6)合并咯血及其他危及生命的情況；可以考慮首選VATS手術(shù)治療，手術(shù)操作精細、出血少、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、住院時間短[9]。本組CPA患者的總治愈率為87.18%。術(shù)中無病灶或病肺破裂或泄露，故所有患者術(shù)后未行抗真菌治療，隨訪期間無復(fù)發(fā)患者。但本研究是單中心經(jīng)驗，納入本組的病例經(jīng)過篩選，以適合手術(shù)的患者為主，結(jié)果存在一定的偏倚，未來需要多中心的前瞻性研究來進一步驗證。

綜上，亞急性侵襲性肺曲霉病(subacute invasive aspergillosis，SAIA)首選抗真菌治療，無癥狀的曲霉結(jié)節(jié)是否需要治療尚未有明確結(jié)論；病灶局限于一側(cè)肺葉或一側(cè)肺組織的其他類型CPA患者，VATS療效確切，創(chuàng)傷小，術(shù)后并發(fā)癥少，短期即可治愈，是一種有效的診斷和治療方法。