運(yùn)動對抑郁癥的干預(yù)作用及機(jī)制研究進(jìn)展

馬 坤，劉金美，付翠元，張 虎，賈紹輝

抑郁癥（depression）屬于一種典型的抑郁障礙疾病，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，是心境障礙的主要類型。臨床可見心境低落與其處境不相稱，情緒的消沉可從悶悶不樂到悲痛欲絕、自卑抑郁，甚至悲觀厭世，有自殺企圖或行為，嚴(yán)重者出現(xiàn)幻覺、妄想等精神病性癥狀。

2017年世界衛(wèi)生組織（WHO）的統(tǒng)計結(jié)果顯示，全球抑郁癥總患病人數(shù)約為3.22億，占比估計為4.4%，其中，女性患者多于男性（分別為5.1%和3.6%）。值得注意的是，在這些患者中，近一半生活在東南亞和西太平洋地區(qū)，包括印度和中國。抑郁障礙的傷殘調(diào)整生命年（disability adjusted life year，DALY），即從發(fā)病到死亡損失的全部健康生命年，已經(jīng)上升至第11位，成為導(dǎo)致傷殘損失健康生命年（years lived with disability，YLD）即疾病導(dǎo)致?lián)p失的健康生命年的第三大病因。預(yù)計到2020年，抑郁癥會成為僅次于心血管疾病的全球第二大疾病負(fù)擔(dān)源（WHO，2017）。2019年，中國精神衛(wèi)生調(diào)查研究顯示，我國抑郁障礙的終身患病率為6.8%，12個月患病率為3.6%；其中，抑郁癥的終身患病率為3.4%，12個月患病率為2.1%（Huang et al.，2019）。

目前，抑郁癥主要依賴于藥物治療、心理干預(yù)以及物理治療，但大部分輕、中度抑郁癥患者常因病恥感拒絕任何治療方式，也常因藥物副作用、花費(fèi)高等中途放棄治療（陳福新等，2004；李睿楠等，2019）。相比其他精神疾病患者，抑郁癥患者服藥依從性較差，50%～60%的患者在10～16周停藥，僅22%的患者進(jìn)行規(guī)律的藥物治療。由于依從性較低，患者拒絕治療后可能抑郁情緒加重，疾病反復(fù)發(fā)作，甚至出現(xiàn)自殺、自傷等行為（賈福軍等，2013）。因此，雖然傳統(tǒng)治療方法在一定程度上降低了抑郁癥的風(fēng)險，但治療效果不太理想，也給國家和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來，運(yùn)動療法由于具有依從性高、操作性強(qiáng)、副作用少的優(yōu)勢，已經(jīng)作為一種經(jīng)濟(jì)、綠色環(huán)保的抑郁癥干預(yù)手段獲得廣大科研工作者以及醫(yī)療界的一致認(rèn)可，得到多個治療指南的推薦。本文主要對抑郁癥運(yùn)動干預(yù)方案以及機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 運(yùn)動干預(yù)抑郁癥效果評價

1.1 不同類型運(yùn)動對抑郁癥的干預(yù)效果

運(yùn)動療法對抑郁癥的干預(yù)效果已經(jīng)得到國內(nèi)外的廣泛認(rèn)可，有氧運(yùn)動和抗阻運(yùn)動的干預(yù)效果已有相關(guān)報道。

1.1.1 有氧運(yùn)動

Dilorenzo等（1999）發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動能夠有效降低抑郁癥患者的抑郁評分量表平均分，干預(yù)后12個月，仍能維持較好效果。Oertel-Knochel等（2014）對抑郁癥患者進(jìn)行每周3次、每次45 min、為期4周有氧運(yùn)動和精神放松訓(xùn)練相結(jié)合的認(rèn)知訓(xùn)練干預(yù)后，干預(yù)前后焦慮程度有所降低，主觀生活質(zhì)量有所提高。抑郁癥患者進(jìn)行為期8周中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動干預(yù)后，能顯著改善認(rèn)知控制、抑郁癥狀和反芻思維模式（Olson et al.，2017）。大學(xué)生抑郁癥患者接受健身氣功八段錦干預(yù)治療后，抑郁評分顯著性降低，身體機(jī)能得到顯著改善（譚志剛等，2020）。對產(chǎn)后抑郁癥患者有氧運(yùn)動干預(yù)效果進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)團(tuán)體有氧運(yùn)動、個體有氧運(yùn)動以及聯(lián)合運(yùn)動均能有效降低產(chǎn)后抑郁癥（Makizako et al.，2019）。

瑜伽是一種深受廣大女性喜愛的有氧運(yùn)動，源于古代東方的心身練習(xí)。Meta分析系統(tǒng)評價報告表明，瑜伽運(yùn)動有望減少抑郁癥狀（Cramer et al.，2017）。研究表明，治療重度抑郁障礙（major depressive disorder，MDD）方面，瑜伽鍛煉與抗抑郁藥物同樣有效，與抑郁癥狀嚴(yán)重程度的降低和治療緩解率的提高有關(guān)（Bridges et al.，2017；Cramer et al.，2017）。為考察瑜伽對青少年焦慮和抑郁綜合征的干預(yù)效果，James-Palmer等（2020）回顧了27項涉及不同健康狀況青年的研究，發(fā)現(xiàn)總體上70%的研究顯示了明顯的改善效果；評估焦慮和抑郁的研究中，58%的研究顯示兩種癥狀有所減輕，25%的研究只顯示焦慮有所減輕。此外，70%單獨(dú)評估焦慮的研究顯示運(yùn)動對焦慮具有改善作用，40%僅評估抑郁的研究顯示其對抑郁癥具有積極的干預(yù)效果。Kwok等（2019）證實(shí)，在輕度至中度帕金森病患者中，正念瑜伽項目在改善運(yùn)動功能障礙和行動能力、減少焦慮和抑郁癥狀、提高精神健康和生活質(zhì)量方面，干預(yù)效果優(yōu)于伸展和抗阻訓(xùn)練項目。也有學(xué)者認(rèn)為，許多關(guān)于瑜伽運(yùn)動干預(yù)抑郁癥的研究在方法上存在重大限制，包括研究設(shè)計、數(shù)據(jù)報告和干預(yù)措施描述等。這些研究缺陷是瑜伽練習(xí)作為抑郁癥公認(rèn)治療方法和納入臨床護(hù)理的重大障礙（Maya et al.，2019）。除瑜伽以外，多種有氧運(yùn)動項目，如太極、八段錦以及團(tuán)體有氧操等，被證實(shí)能顯著性改善抑郁癥患者的抑郁表現(xiàn)。

1.1.2 抗阻運(yùn)動

Gordon等（2018）對抗阻訓(xùn)練效率與抑郁癥相關(guān)性進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)抗阻運(yùn)動訓(xùn)練顯著降低了成人的抑郁癥狀，抗阻訓(xùn)練的處方總量、參與者健康狀況和力量改善與抗抑郁效果沒有顯著相關(guān)性。對缺血性腦卒中幸存抑郁患者進(jìn)行12周抗阻訓(xùn)練后，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，抗阻訓(xùn)練顯著性降低了患者抑郁評分，并且各項身體功能均得到有效改善。另外，1 RM試驗(yàn)測試所得力量增加與抑郁水平呈負(fù)相關(guān)，尤其是下肢運(yùn)動。研究表明，力量提高與抑郁水平呈負(fù)相關(guān)。因此，人為力量訓(xùn)練有益于降低抑郁程度（Aidar et al.，2014）。Kekalainen等（2018）發(fā)現(xiàn)，9個月的抗阻訓(xùn)練有利于提高老年抑郁患者生活質(zhì)量，降低抑郁水平，每周2次抗阻訓(xùn)練對老年抑郁患者心理調(diào)節(jié)作用更顯著。對腎透析患者進(jìn)行有規(guī)律的體育鍛煉后，有助于降低他們的焦慮和抑郁水平。研究證實(shí)，抗阻訓(xùn)練和耐力訓(xùn)練都能改善情緒，但只有耐力訓(xùn)練能額外降低焦慮（Dziubek et al.，2016）。Moraes等（2020）對臨床確診且正在接受常規(guī)治療的老年抑郁患者進(jìn)行運(yùn)動干預(yù)后，利用漢密爾頓抑郁量表和貝克抑郁量表對干預(yù)效果進(jìn)行評估，表明抗阻運(yùn)動顯著性降低受試者抑郁水平。進(jìn)行24周力量訓(xùn)練后，與對照組相比，老年女性抑郁癥患者神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、多巴胺（dopamine，DA）、腎上腺素（adrenaline）和去甲腎上腺素（noradrenaline，NA or NE）顯著降低，抑郁因子并未顯著性改變。值得注意的是，有的受試者在運(yùn)動干預(yù)后，神經(jīng)遞質(zhì)甚至低于干預(yù)前的正常范圍，因此Kim等（2019b）認(rèn)為，力量訓(xùn)練對抑郁癥患者神經(jīng)遞質(zhì)和抑郁評分的影響仍不確定。

Kang等（2020）發(fā)現(xiàn)，8周的有氧運(yùn)動和抗阻運(yùn)動均能有效改善慢性輕度不可預(yù)見性的應(yīng)激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）誘導(dǎo)的抑郁行為、神經(jīng)元損傷和突觸可塑性降低，但機(jī)制卻截然不同：有氧運(yùn)動是通過PGC-1α/ERRα/FDNC5干預(yù)抑郁癥，抗阻運(yùn)動是通過活化IGF-1/IGF-1R/Akt/mTOR來干預(yù)。

綜上所述，抑郁癥運(yùn)動療法中，有氧運(yùn)動可能是更有效的干預(yù)方式（表1）。抗阻運(yùn)動雖然在某些研究也顯示了對抑郁癥患者的積極預(yù)防和治療作用，但仍存在一定的爭論，有待進(jìn)一步研究確認(rèn)。

表1 不同類型運(yùn)動的抑郁癥干預(yù)效果匯總Table 1 Summary of the Effect of Exercise Type on Depression

1.2 強(qiáng)度、頻率以及運(yùn)動量對抑郁癥運(yùn)動干預(yù)效果的影響

1.2.1 運(yùn)動強(qiáng)度對抑郁癥干預(yù)的影響

杜芳等（2013）對住院抑郁癥患者分別進(jìn)行低強(qiáng)度和高強(qiáng)度運(yùn)動干預(yù)，發(fā)現(xiàn)高強(qiáng)度有氧訓(xùn)練對抑郁癥患者具有較為顯著的干預(yù)效果，低強(qiáng)度有氧運(yùn)動對抑郁癥患者的干預(yù)效果并不明顯。從運(yùn)動頻率來看，維持每周5次高強(qiáng)度有氧運(yùn)動干預(yù)后，第4周即可顯著降低抑郁評分，維持每周3次高強(qiáng)度有氧運(yùn)動干預(yù)后，需第6周方可見明顯的改善效果。對61名大學(xué)生抑郁癥患者分別實(shí)施6周高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練和中等強(qiáng)度連續(xù)訓(xùn)練后，Paolucci等（2018）對比了6周中等強(qiáng)度連續(xù)訓(xùn)練和高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練對抑郁癥患者炎癥反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)中等強(qiáng)度連續(xù)訓(xùn)練能夠有效降低受試者的抑郁程度和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練雖能降低抑郁癥狀，但增加了患者的感知壓力以及炎癥因子水平，如TNF-α和白介素-6（interleukin-6，IL-6），因此，運(yùn)動強(qiáng)度對抑郁癥運(yùn)動干預(yù)至關(guān)重要。Balchin等（2016）將中度抑郁男性患者隨機(jī)分為3組，分別實(shí)施6周不同強(qiáng)度的運(yùn)動干預(yù)，發(fā)現(xiàn)中等強(qiáng)度和高強(qiáng)度運(yùn)動均可顯著性改善抑郁水平，極低強(qiáng)度運(yùn)動雖能降低抑郁癥狀，但效果并不明顯。Gultyaeva等（2019）對10年來不同運(yùn)動類型、運(yùn)動強(qiáng)度和治療抑郁癥方式的臨床研究結(jié)果進(jìn)行綜述，發(fā)現(xiàn)相關(guān)研究存在相互矛盾的情況，不可能對運(yùn)動參數(shù)做出最終結(jié)論。抑郁癥治療中，中等強(qiáng)度和高強(qiáng)度的有氧運(yùn)動加上力量鍛煉與各種協(xié)調(diào)鍛煉，往往比低強(qiáng)度的單一運(yùn)動產(chǎn)生更積極的效果，可能患者定期堅持規(guī)定的運(yùn)動方案比特定的運(yùn)動類型更重要。

1.2.2 運(yùn)動頻率對抑郁癥干預(yù)的影響

一項針對澳大利亞妊娠圍產(chǎn)期婦女運(yùn)動頻率與抑郁癥相關(guān)性的研究發(fā)現(xiàn)，圍產(chǎn)期女性運(yùn)動頻率急劇下降，抑郁和焦慮癥狀快速增加，二者存在顯著相關(guān)性（Watson et al.，2018）。對老年抑郁癥患者進(jìn)行為期3個月的抗阻訓(xùn)練后，將其隨機(jī)分為4組：訓(xùn)練組RT 1、RT 2和RT 3以及非訓(xùn)練對照組，對訓(xùn)練組實(shí)施6個月抗阻訓(xùn)練，運(yùn)動頻率分別為每周1、2和3次，訓(xùn)練結(jié)束后評估其生活質(zhì)量和抑郁癥狀，顯示在3～9個月，RT 1組受試者的生活質(zhì)量較RT 2和RT 3組下降，RT 2組受試者的生活質(zhì)量高于其他兩組（Kekalainen et al.，2018）。一項小樣本量隨機(jī)對照試驗(yàn)（n=23）顯示，與每周只鍛煉一次的患者相比，每周鍛煉3～5次、每次30 min、最大心率為60%～80%的患者，貝克抑郁量表得分下降幅度更大（Legrand et al.，2007）。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，每周至少進(jìn)行2次鍛煉，有助于預(yù)防老年抑郁癥（Cramer et al.，2017）。對1 142名參與者進(jìn)行為期2年的跟蹤調(diào)查發(fā)現(xiàn)，與不運(yùn)動的人相比，2年后每周至少運(yùn)動2次的人患抑郁癥的風(fēng)險顯著降低（Kanamori et al.，2018）。綜合分析導(dǎo)致抑郁癥降低的變量因素包括定期運(yùn)動、豆類食物攝取、奶類食物攝取、蔬果攝取、肉類攝取，發(fā)現(xiàn)只有運(yùn)動與抑郁癥降低呈現(xiàn)顯著性的正相關(guān)，每周3～4次運(yùn)動對抑郁癥的干預(yù)效果優(yōu)于每周1～2次和每周5次以上（Wang et al.，2018）。

總的來看，關(guān)于單因素運(yùn)動頻率對抑郁癥影響的研究尚顯不足，但結(jié)果比較一致，均認(rèn)為高頻次運(yùn)動更有利于預(yù)防和改善抑郁癥。

1.2.3 運(yùn)動量對抑郁癥干預(yù)的影響

為考察體力活動對抑郁癥的干預(yù)是否存在劑量依賴關(guān)系，研究者對多個數(shù)據(jù)庫的相關(guān)研究進(jìn)行搜索與分析，發(fā)現(xiàn)大量的職業(yè)或者休閑時間的體育活動通常與抑郁癥狀的減輕有關(guān)。雖然結(jié)果表明，還缺乏足夠的研究證實(shí)體力活動與抑郁癥干預(yù)效果存在劑量依賴特性，但作者依然認(rèn)為這種量效關(guān)系是合理的（Dunn et al.，2001）。兩項隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，高能量（每周至少消耗17.5 kcal/kg）有氧運(yùn)動或阻力訓(xùn)練比低能量（每周消耗7 kcal/kg或更少）運(yùn)動更能減少受試者的抑郁癥狀（Dunn et al.，2005；Legrand et al.，2007）。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)運(yùn)動量維持在1 200～3 000 METs-min/周水平時，可以顯著性降低抑郁癥發(fā)生風(fēng)險；運(yùn)動量達(dá)到1 200～1 800 METs-min/周的個體中，發(fā)生抑郁癥狀的風(fēng)險降低10%；運(yùn)動量達(dá)到1 800～3 000 METs-min/周的個體中，發(fā)生抑郁癥狀的風(fēng)險降低14%；當(dāng)運(yùn)動量大于3 000 METs-min/周時，并無明顯的抑郁癥降低效應(yīng)（Kim et al.，2019a）。為考察運(yùn)動量對抑郁癥干預(yù)效果的影響，研究者以社區(qū)老年抑郁癥患者為研究對象，設(shè)定了4種不同劑量的有氧運(yùn)動，每種運(yùn)動至少保證中等運(yùn)動強(qiáng)度：1）3次/周，15 min/次；2）3次/周，30 min/次；3）6次/周，15 min/次；4）6次/周，30 min/次。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，即使最小運(yùn)動量（也就是每周3次，每次15 min）的有氧運(yùn)動都能顯著性降低受試對象的抑郁表現(xiàn)，且與其他運(yùn)動量干預(yù)效果相當(dāng)（Chang et al.，2017）。研究發(fā)現(xiàn)，如果所有參與者每周至少進(jìn)行1 h的體育鍛煉，未來抑郁癥發(fā)生率可以降低12%（Harvey et al.，2018）。研究表明，每周進(jìn)行150～299 min中等強(qiáng)度的體力活動與女性患抑郁癥概率較低相關(guān)，每周進(jìn)行300 min或更長時間劇烈體力活動，或2 250代謝當(dāng)量的中等強(qiáng)度體力活動與男性抑郁風(fēng)險較高相關(guān)，提示抑郁與體力活動的關(guān)系在很大程度上取決于運(yùn)動強(qiáng)度和性別：適量體力活動有利于降低女性患抑郁癥的風(fēng)險，大運(yùn)動量會增加男性發(fā)生抑郁癥的風(fēng)險（Wang et al.，2019）。與之相似，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)性別和家族史也是影響抑郁癥運(yùn)動干預(yù)劑量選擇的因素，無MDD家族史的男性和女性在大劑量運(yùn)動時有較高的緩解率，有MDD家族史的女性在小劑量運(yùn)動時有較高的緩解率（Rethorst et al.，2013b）。

運(yùn)動量與抑郁癥干預(yù)效果的關(guān)系還存在一定爭論，從已有研究來看（表2），小劑量運(yùn)動即可產(chǎn)生良好的抗抑郁效果，高劑量運(yùn)動可能帶來更大的益處。

1.3 抑郁癥運(yùn)動干預(yù)方案

根據(jù)上述研究結(jié)果，綜合運(yùn)動方案推薦指南（Pilling et al.，2009；Rethorst et al.，2013b；Stanton et al.，2014），本文總結(jié)出一些可能干預(yù)抑郁癥的運(yùn)動治療方案。

1.3.1 有氧運(yùn)動

研究結(jié)果支持有氧運(yùn)動作為減少抑郁癥狀的首選運(yùn)動方式。1）運(yùn)動方式：戶外或跑步機(jī)上行走/跑步、瑜伽、健身操、騎自行車或使用橢圓機(jī)。2）運(yùn)動強(qiáng)度：采用50%～80%最大心率值。3）運(yùn)動頻率和持續(xù)時間：每周3～5次，每次45～60 min。4）運(yùn)動監(jiān)督：實(shí)施社會心理學(xué)對策，促進(jìn)遵守鍛煉計劃。

1.3.2 抗阻運(yùn)動

1）運(yùn)動方式：建議采用包含上、下肢及軀體所有大肌群的運(yùn)動項目，如坐姿推胸、劃船、肩推、坐姿蹬腿、腿部屈伸練習(xí)等。2）運(yùn)動強(qiáng)度：每種運(yùn)動完成3組，每組重復(fù)8次，每次80%1 RM。3）運(yùn)動頻率和持續(xù)時間：每周3～5次，持續(xù)45～60 min。

患者4周內(nèi)可能改善抑郁癥狀，但為了達(dá)到最大的抗抑郁效果，至少10～12周的持續(xù)運(yùn)動是必要的。

另外，該方案根據(jù)已有研究證明抗阻運(yùn)動能有效減輕抑郁癥狀，但鑒于抗阻運(yùn)動干預(yù)效果還存在一定的爭論，尚需更多實(shí)驗(yàn)性研究佐證。

2 運(yùn)動作為聯(lián)合治療一部分對抑郁癥的干預(yù)效果

王飛飛等（2018）對抑郁癥模型大鼠分別實(shí)施電針治療以及電針治療聯(lián)合運(yùn)動干預(yù)。運(yùn)動干預(yù)采取滾筒式網(wǎng)狀訓(xùn)練，時間為21天，分別于干預(yù)后第7天和第21天取樣檢測，發(fā)現(xiàn)干預(yù)組模型鼠海馬組織中的組腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurothrophic factor，BDNF）mRNA和蛋白表達(dá)水平較模型組顯著升高，胰島素生長因子1（IGF-1 mRNA）和蛋白表達(dá)水平明顯上升。而且，電針與運(yùn)動聯(lián)合干預(yù)后，實(shí)驗(yàn)大鼠海馬組織中BDNF以及IGF-1的基因和蛋白表達(dá)水平比單純電針干預(yù)組更高。與之相似，朱蓓英等（2019）采用重復(fù)經(jīng)顱刺激、重復(fù)經(jīng)顱刺激聯(lián)合運(yùn)動療法對300多名抑郁癥患者進(jìn)行為期4周的干預(yù)，顯示兩種治療方案均能顯著性降低抑郁癥狀，聯(lián)合治療組患者的漢密頓抑郁量表評分明顯低于單純重復(fù)經(jīng)顱刺激治療組患者。Kim等（2019b）將老年抑郁癥患者分為對照組、常規(guī)康復(fù)治療組以及康復(fù)治療手段聯(lián)合有氧運(yùn)動組。其中，有氧運(yùn)動強(qiáng)度為70%～85%最大心率，運(yùn)動時間為45 min，包括10 min熱身活動和5 min賽后恢復(fù)練習(xí)，運(yùn)動頻率為每周3次。經(jīng)過16周干預(yù)，發(fā)現(xiàn)常規(guī)康復(fù)治療手段與中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動訓(xùn)練相結(jié)合，能夠顯著性降低老年重度抑郁癥患者的抑郁癥狀。據(jù)報道，對抑郁癥患者進(jìn)行選擇性5-HT再攝取抑制劑（selective serotonin re-uptake inhibitor，SSRI）與有氧運(yùn)動聯(lián)合治療后，患者的抑郁癥狀明顯減少，但與單獨(dú)接受SSRI或有氧運(yùn)動治療的患者沒有顯著差異。6個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，花更多時間從事體育活動是漢密爾頓抑郁量表得分較低的顯著預(yù)測因素（Blumenthal et al.，1999）。張宇等（2018）探討了有氧游泳運(yùn)動與黑枸黃酮聯(lián)合對抑郁癥模型小鼠的抗抑郁作用，發(fā)現(xiàn)每周6次、每次60 min、為期6周的游泳運(yùn)動訓(xùn)練聯(lián)合黑果枸杞黃酮，能明顯緩解或治療小鼠抑郁癥導(dǎo)致的腦損傷，增強(qiáng)免疫，修復(fù)神經(jīng)元。

表2 運(yùn)動強(qiáng)度、運(yùn)動頻率對抑郁癥干預(yù)影響匯總Table 2 Summary of the Effect of Exercise Intensity and Exercise Frequency on Depression

3 運(yùn)動干預(yù)抑郁癥的機(jī)制

隨著大量相關(guān)研究的開展，抑郁癥發(fā)病機(jī)制逐步被揭示，主要存在以下說法：1）細(xì)胞因子失衡主要體現(xiàn)為神經(jīng)營養(yǎng)因子水平降低（Bus et al.，2016）以及炎癥因子表達(dá)量增加（Zhuang et al.，2016）。2）單胺類神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生與分泌減少主要包括NA、5-HT以及DA（姚媛等，2018）。3）神經(jīng)系統(tǒng)損傷，主要是海馬神經(jīng)細(xì)胞的凋亡增加（Bremner et al.，2000），神經(jīng)發(fā)生減少（Hill et al.，2015）。4）海馬線粒體能量代謝障礙（劉少博等，2020）。研究表明，microRNA也參與了抑郁癥的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程（Hu et al.，2017）。這些致病因素往往互相關(guān)聯(lián)，協(xié)同影響患者抑郁表現(xiàn)。

近年來，運(yùn)動預(yù)防與治療抑郁癥的作用已經(jīng)獲得充分認(rèn)可，關(guān)于運(yùn)動干預(yù)抑郁癥機(jī)制的研究也成為研究熱點(diǎn)。在此進(jìn)行詳細(xì)綜述，以期為抑郁癥的診斷、預(yù)防與治療提供更多的理論依據(jù)。

3.1 運(yùn)動調(diào)節(jié)細(xì)胞因子干預(yù)抑郁癥

3.1.1 運(yùn)動調(diào)節(jié)脂肪因子表達(dá)降低抑郁癥狀

脂肪因子是由脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，可架起腦組織、外周組織與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的溝通橋梁，在抑郁癥發(fā)病進(jìn)程中發(fā)揮著重要作用（圖1）。

瘦素（leptin）是一種脂源性激素，從脂肪細(xì)胞分泌后進(jìn)入血液循環(huán)，透過血腦屏障，進(jìn)入腦內(nèi)發(fā)揮作用，主要通過受體介導(dǎo)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在大量的瘦素及其受體，這是瘦素信號調(diào)節(jié)大腦生理功能的物質(zhì)基礎(chǔ)（Scott et al.，2009）。研究表明，運(yùn)動調(diào)節(jié)瘦素介導(dǎo)的抗抑郁作用機(jī)制為，調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamicpituitary-adrenal axis，HPA）功能，促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生和平衡線粒體代謝保護(hù)神經(jīng)（薛香莉等，2016）。Liu等（2017）發(fā)現(xiàn)瘦素受體敲除小鼠表現(xiàn)抑郁樣行為，與STAT3/SOCS3信號通路有關(guān)，對瘦素敲除小鼠進(jìn)行游泳運(yùn)動干預(yù)后，抗抑郁作用減弱。

圖1 細(xì)胞因子參與運(yùn)動調(diào)控抑郁癥的機(jī)制Figure 1.The Mechanism of Cytokines Participating in Exercise on the Regulation of Depression

脂聯(lián)素（adiponectin，ADN）是脂肪細(xì)胞分泌的另一種激素蛋白，對腦內(nèi)葡萄糖和能量穩(wěn)態(tài)有深遠(yuǎn)影響。ADN受體在大腦多個區(qū)域均有表達(dá)，如海馬、大腦皮層、下丘腦室旁核等。研究發(fā)現(xiàn)，MDD患者血清中ADN濃度低于健康個體，而ADN水平與抑郁癥的嚴(yán)重程度密切相關(guān)（Lehto et al.，2009）。Yau等（2014）研究指出，ADN缺乏沒有降低海馬基底神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)元分化，但降低了運(yùn)動對海馬神經(jīng)發(fā)生的促進(jìn)作用。運(yùn)動誘發(fā)的抑郁樣行為的減少在ADN缺陷小鼠中被消除，這種損傷還伴隨海馬組織中AMP激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）的磷酸化障礙。因此，脂聯(lián)素可能通過激活A(yù)DNR1/AMPK信號通路，在介導(dǎo)運(yùn)動對海馬神經(jīng)發(fā)生和抑郁的影響中發(fā)揮重要作用，提高運(yùn)動對海馬神經(jīng)發(fā)生和抑郁的影響。對慢性疲勞綜合征樣疾病婦女實(shí)施八段錦氣功運(yùn)動訓(xùn)練后發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，氣功鍛煉顯著降低焦慮和抑郁癥狀，提高血漿脂聯(lián)素水平，而且，氣功鍛煉后脂聯(lián)素水平的升高與氣功鍛煉組抑郁評分的降低相關(guān)（Chan et al.，2017）。

3.1.2 運(yùn)動調(diào)節(jié)神經(jīng)生長因子表達(dá)降低抑郁癥狀

BDNF是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，負(fù)責(zé)刺激和控制神經(jīng)發(fā)生，通過降低皮質(zhì)醇的長期基礎(chǔ)水平改變下丘腦-垂體軸的功能，是控制抑郁行為的關(guān)鍵因子。諸多證據(jù)表明，BDNF是運(yùn)動干預(yù)抑郁癥的關(guān)鍵神經(jīng)生長因子。42例抑郁癥住院患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上進(jìn)行6周運(yùn)動干預(yù)后，取血清檢測BDNF含量，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動組外周血中BDNF水平有所升高；在以年齡和體重指數(shù)為協(xié)變量的重復(fù)方差分析中，運(yùn)動組的血清BDNF與運(yùn)動量大小有顯著相關(guān)性（Kerling et al.，2017）。與上述結(jié)果不同，Meyer等（2016）對24名女性重度抑郁癥患者在固定自行車上分別實(shí)施30 min低、中、高強(qiáng)度運(yùn)動干預(yù)，結(jié)果提示運(yùn)動導(dǎo)致抑郁情緒的急性改善以及血清BDNF濃度顯著的急性上升，但這些改變是非強(qiáng)度依賴性的；運(yùn)動后10或30 min時，血清BDNF的急性變化與情緒抑郁的變化無顯著相關(guān)性；14名服用抗抑郁藥物的受試者運(yùn)動后血清BDNF低于未服用抗抑郁藥物的受試者，盡管他們的情緒反應(yīng)相似。

魏宏文等（2011）表明，運(yùn)動可以上調(diào)慢性應(yīng)激大鼠海馬BDNF及相關(guān)神經(jīng)營養(yǎng)通路重要信號分子p-ERK的表達(dá)，抑制應(yīng)激狀態(tài)下海馬結(jié)構(gòu)和功能的進(jìn)一步破壞，促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)可塑性。研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動還能增強(qiáng)氟西汀的神經(jīng)營養(yǎng)作用。然而，Krogh等（2014）研究運(yùn)動對抑郁癥患者海馬體積和神經(jīng)營養(yǎng)素的影響時發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動能夠提高抑郁癥模型鼠的最大攝氧量，但對海馬體積及BDNF無顯著性影響。

神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）是一類促進(jìn)神經(jīng)生長的多肽，主要是維持神經(jīng)元的生長和存活，介導(dǎo)突觸形態(tài)的可塑性。臨床數(shù)據(jù)表明，抑郁癥患者的血清NGF水平明顯低于正常健康人群（Rao et al.，2017）。動物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，抑郁癥動物海馬組織中，NGF mRNA表達(dá)水平顯著性降低（Hashikawa et al.，2015）。另外，海馬組織中NGF基因多態(tài)性也與抑郁癥康復(fù)和治療效果密切相關(guān)（Yeh et al.，2015）。規(guī)則的跑臺運(yùn)動不僅增加了群居小鼠NGF的表達(dá)水平，提高海馬神經(jīng)元細(xì)胞存活率，還能通過上調(diào)突觸素I（synapsin I，SYN I）的表達(dá)增加中縫核5-HT能細(xì)胞數(shù)量，改善抑郁癥狀（Hong et al.，2015）。長期跑臺運(yùn)動可以調(diào)節(jié)HPA軸的功能，減少皮質(zhì)醇分泌，上調(diào)抑郁大鼠海馬NGF表達(dá)，對抗氧化應(yīng)激引起的中樞神經(jīng)元凋亡（于芳 等，2015）。Okudan等（2017）揭示，長期自由轉(zhuǎn)輪運(yùn)動可以提高隔離誘導(dǎo)的海馬NGF水平下降，改善認(rèn)知功能，降低大鼠的焦慮分?jǐn)?shù)。

除上述兩種主要神經(jīng)因子外，與抑郁癥相關(guān)的神經(jīng)因子還包括神經(jīng)營養(yǎng)素（neurotrophin，NT）、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子（ciliary neurotrophic factor，CNTF）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）以及胰島素樣生長因子-1（insulin growth factor-1，IGF-1）等（Kolshus et al.，2017；Pasquin et al.，2015；Tseng et al.，2016；Van Varsseveld et al.，2015；Young，2009）。也有研究表明，神經(jīng)組織中成纖維細(xì)胞生長因子家族在抑郁癥的康復(fù)治療中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用（Turner et al.，2008）。運(yùn)動干預(yù)對上述細(xì)胞因子均有明顯調(diào)節(jié)作用，對降低抑郁表現(xiàn)有積極作用（劉文彬等，2018）。3.1.3 運(yùn)動調(diào)節(jié)肌肉細(xì)胞因子表達(dá)降低抑郁癥狀

irisin作為骨骼分泌的肌動蛋白，經(jīng)運(yùn)動誘導(dǎo)表達(dá)，是骨骼肌虹膜前體蛋白FNDC5的一種裂解形式。它在海馬組織中呈現(xiàn)高表達(dá)，對中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)均有保護(hù)作用，發(fā)揮與BDNF類似的抗抑郁作用（Jin et al.，2018）。體育鍛煉具有抗抑郁作用，可能與irisin釋放和BDNF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)（Siteneski et al.，2018）。耐力運(yùn)動不僅誘導(dǎo)骨骼肌中的irisin表達(dá)，還誘導(dǎo)海馬中的irisin表達(dá)。研究體育鍛煉小鼠肌動蛋白和脂肪因子的代謝中，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動訓(xùn)練顯著提高了血漿中irisin和抵抗素的水平（Shirvani et al.，2019）。運(yùn)動通過irisin誘導(dǎo)海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，使血清和海馬BDNF水平升高（Young et al.，2019）。irisin可能以時間依賴的方式調(diào)節(jié)海馬和前額葉皮層PGC-1α、FNDC5和BDNF的基因表達(dá)，進(jìn)一步加強(qiáng)這些基因在情緒調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵作用（Siteneski et al.，2018）。運(yùn)動誘導(dǎo)激素irisin通過激活A(yù)KT和ERK1/2信號通路保護(hù)神經(jīng)元免受損傷，參與體育鍛煉對腦缺血的神經(jīng)保護(hù)活動（Li et al.，2017）。

3.2 運(yùn)動調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)干預(yù)抑郁癥

神經(jīng)遞質(zhì)由突觸前膜釋放后，與相應(yīng)突觸后膜受體結(jié)合，產(chǎn)生突觸去極化電位或者超極化電位，導(dǎo)致突觸后神經(jīng)興奮性升高或者降低。最早發(fā)現(xiàn)的一類神經(jīng)遞質(zhì)主要包括DA、NE、5-HT。目前認(rèn)為抑郁癥的主要病因是5-HT和NE等神經(jīng)遞質(zhì)功能失調(diào)，抑郁癥患者腦脊液5-HT和NE濃度明顯低于正常人群。

李雪等（2008）發(fā)現(xiàn)，慢性中等不可預(yù)知性應(yīng)急刺激可導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)大鼠全腦、海馬及前額皮質(zhì)內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)NE、DA、5-HT及其代謝產(chǎn)物5-羥吲哚異酸的含量下降，中等強(qiáng)度游泳運(yùn)動能夠扭轉(zhuǎn)這種降低，促進(jìn)抑郁癥的恢復(fù)。讓65位成年抑郁癥患者在跑步機(jī)上接受每周3～5次、每次35 min左右、為期6周的慢跑有氧運(yùn)動，然后采用漢密爾頓抑郁量表評估抑郁癥狀、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）測量人體血漿中γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）含量，發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動干預(yù)可以改善抑郁癥狀和認(rèn)知功能，提高體內(nèi)GABA含量（杜遠(yuǎn)等，2019）。Kim等（2019b）對老年女性抑郁患者進(jìn)行24周力量訓(xùn)練后發(fā)現(xiàn)，力量訓(xùn)練組的5-HT、DA和NE顯著降低，抑郁癥狀有效改善，對照組則未見明顯改變。He等（2012）采用慢性輕度應(yīng)激（chronic mild stress，CMS）誘導(dǎo)大鼠抑郁模型，進(jìn)行10周游泳運(yùn)動干預(yù)，ELISA檢測結(jié)果表明，海馬中的5-HT、DA和NE水平顯著升高，提示運(yùn)動可以逆轉(zhuǎn)和防止5-HT、NE的減少，恢復(fù)CMS模型鼠中的DA水平。考察運(yùn)動對睡眠剝奪小鼠抑郁行為干預(yù)效果時發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動可以預(yù)防睡眠剝奪導(dǎo)致的抑郁行為，減少紋狀體高NE水平和5-HT的轉(zhuǎn)換（Daniele et al.，2017）。然而，Lee等（2013）研究表明，抑郁癥樣行為不是5-HT的慢性降低，而是慢性應(yīng)激引起的；有規(guī)律的運(yùn)動，無論是中等強(qiáng)度還是高強(qiáng)度，都能防止抑郁樣行為發(fā)生，提高成年海馬細(xì)胞的增殖和存活率；運(yùn)動后，小鼠海馬NE表達(dá)增加，5-HT水平并沒有恢復(fù)。不過，有規(guī)律的運(yùn)動雖然不能增加患者的5-HT水平，但可防止5-HT減少狀態(tài)下長期記憶和短期記憶的損害。

3.3 運(yùn)動調(diào)節(jié)炎癥通路干預(yù)抑郁癥

研究指出，IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8和IL-10等細(xì)胞因子的長期升高與多種慢性病和MDD有關(guān)。多項研究表明，運(yùn)動干預(yù)抑郁癥的主要機(jī)制在于阻礙炎癥產(chǎn)生。朱蓓英等（2019）采用重復(fù)經(jīng)顱刺激聯(lián)合運(yùn)動療法干預(yù)抑郁癥患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療比單純重復(fù)經(jīng)顱刺激療法能夠更有效干預(yù)抑郁癥，治療后患者血清的IL-1β、IL-6及TNF-α水平低于單純重復(fù)經(jīng)顱刺激治療組，認(rèn)為聯(lián)合療法可能是通過抑制炎癥反應(yīng)來降低抑郁表現(xiàn)。另一針對大學(xué)生的研究發(fā)現(xiàn)，中等強(qiáng)度運(yùn)動在減少壓力和抑郁癥狀的同時，還能降低血液中TNF-α的水平（Paolucci et al.，2018）。值得注意的是，一些促炎癥細(xì)胞因子的水平在治療難治性抑郁癥（treatment-resistant depression，TRD）患者中似乎更高，循環(huán)基礎(chǔ)TNF-α水平的升高與12周有氧運(yùn)動方案的抗抑郁作用呈正相關(guān)。此外，TRD患者抑郁癥狀的減輕與慢性運(yùn)動方案后IL-1β水平的降低呈正相關(guān)（Rethorst et al.，2013a）。

張宇等（2018）進(jìn)行有氧游泳運(yùn)動與黑枸黃酮聯(lián)合對抑郁癥模型小鼠的抗抑郁作用機(jī)制研究時發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合干預(yù)可以抑制Toll樣受體4（toll like receptor 4，TLR4）的活性，下調(diào)髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）的表達(dá)，繼而激活NF-κB上調(diào)相關(guān)抗炎基因的表達(dá)，達(dá)到降低抑郁水平的目的。與之相似，Qu等（2020）發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動可顯著增加慢性不可預(yù)測輕度壓力抑郁小鼠海馬miR-223的表達(dá)，抑制下游TLR4/MyD88/NF-κB信號通路和海馬反應(yīng)，改善海馬功能，減輕抑郁癥狀。

Wang等（2016）研究，運(yùn)動干預(yù)能夠改善去勢后小鼠抑郁樣行為，降低海馬IL-1β和IL-18水平，以及去勢后小鼠的 NLRP3、Caspase-1p10和 CD11b表達(dá)水平；IL-1β和IL-18水平以及NLRP3炎癥小體的激活是卵巢去勢后引起海馬炎癥誘導(dǎo)抑郁癥的關(guān)鍵，因此，運(yùn)動改善抑郁樣行為與抑制該模型海馬NLRP3炎癥通路有關(guān)。

3.4 運(yùn)動調(diào)節(jié)線粒體功能干預(yù)抑郁癥

線粒體是細(xì)胞內(nèi)的能量發(fā)生器，線粒體功能異常會導(dǎo)致各種信號通路失調(diào)，阻礙細(xì)胞發(fā)揮正常功能。神經(jīng)影像學(xué)資料證實(shí)，抑郁癥患者大多存在大腦能量代謝紊亂現(xiàn)象，這可能是線粒體功能失調(diào)引起的（Jou et al.，2009）。國內(nèi)外學(xué)者就抑郁癥與線粒體關(guān)系開展大量研究工作，認(rèn)為線粒體mtDNA數(shù)目增多（Cai et al.，2015；Sabunciyan et al.，2007）、線粒體DNA遺傳控制異常（Rollins et al.，2009；Torrell et al.，2013）、線粒體功能障礙（Karabatsiakis et al.，2014）以及線粒體的氧化損傷是導(dǎo)致抑郁癥的重要因素（Sarandol et al.，2007）。

系列研究成果表明，線粒體是運(yùn)動干預(yù)抑郁癥的重要靶點(diǎn)。Seo等（2019）研究顯示，運(yùn)動可通過上調(diào)BDNF表達(dá)改善海馬線粒體功能和神經(jīng)可塑性修復(fù)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者的精神障礙與認(rèn)知功能障礙。Aguiar等（2014）發(fā)現(xiàn)，自由轉(zhuǎn)輪運(yùn)動能夠刺激腦神經(jīng)細(xì)胞線粒體活性，增強(qiáng)神經(jīng)可塑性，改善實(shí)驗(yàn)小鼠的抑郁或者焦慮行為。另外，運(yùn)動可通過增強(qiáng)中縫背側(cè)的線粒體功能和神經(jīng)可塑性減弱母體分離引起的情緒障礙樣行為，如焦慮和抑郁（Park et al.，2019）。

運(yùn)動激活氧化應(yīng)激系統(tǒng)保護(hù)海馬神經(jīng)細(xì)胞線粒體得到廣泛認(rèn)可。Gultyaeva等（2019）發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動可以增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞線粒體，對抗抑郁癥。運(yùn)動改善抑郁癥，是因?yàn)樗芙档瓦^氧化物水平（如脂質(zhì)過氧化和蛋白質(zhì)氧化），提高內(nèi)源性抗氧化通路效率，逆轉(zhuǎn)應(yīng)激引起的抑郁樣行為，改善線粒體功能障礙，減少腦部組織損傷（Brocardo et al.，2012）。運(yùn)動激活抗氧化系統(tǒng)，抑制線粒體大鼠中縫核線粒體過度活化，降低由慢性不可預(yù)知壓力導(dǎo)致的抑郁癥水平（Wen et al.，2014）。

有意思的是，F(xiàn)attahi等（2018）發(fā)現(xiàn)，青春期運(yùn)動可減輕成年雄性大鼠早期生活壓力誘導(dǎo)的抑郁樣行為和海馬線粒體功能障礙。

3.5 運(yùn)動調(diào)控海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡與神經(jīng)發(fā)生干預(yù)抑郁癥

海馬是與情感相關(guān)的大腦邊緣組織之一，與學(xué)習(xí)、記憶、情緒和內(nèi)臟分泌活動關(guān)系密切。大量研究證實(shí)，海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡是抑郁癥發(fā)生的重要誘導(dǎo)機(jī)制，成年海馬神經(jīng)元發(fā)生有益于緩解抑郁癥越來越受到關(guān)注。

運(yùn)動作為抑郁癥的有效干預(yù)手段，一直以來都是廣大科研工作者的研究重點(diǎn)，但目前為止，關(guān)于運(yùn)動抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的報道并不多見。對產(chǎn)后母鼠離體幼鼠進(jìn)行跑臺運(yùn)動訓(xùn)練，表明運(yùn)動可通過抑制海馬神經(jīng)元細(xì)胞死亡和促進(jìn)細(xì)胞增殖，減輕母系分離引起的抑郁（Baek et al.，2012）。Roh等（2016）研究運(yùn)動對腦出血誘導(dǎo)抑郁癥的干預(yù)效果時，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動可以顯著性降低腦出血抑郁模型鼠海馬組織中Bax以及Caspase-3的表達(dá)水平，改善抑郁癥狀。屈紅林等（2018）發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動可顯著上調(diào)抑郁小鼠海馬BDNF的表達(dá)水平，抑制miR-195在小鼠海馬細(xì)胞中的促凋亡作用，下調(diào)Bax、Caspase-3的表達(dá)，減少海馬神經(jīng)細(xì)胞的凋亡率，降低抑郁水平。Li等（2020）報道運(yùn)動可抑制PTEN升高介導(dǎo)的TLR4/NF-κB/NLRP3信號上調(diào)，保護(hù)海馬神經(jīng)細(xì)胞，減少其死亡，改善小鼠腦卒中后抑郁。

3.6 運(yùn)動調(diào)節(jié)microRNA干預(yù)抑郁癥

MicroRNA（miRNA）是一類小的非編碼RNA，主要通過控制靶基因的表達(dá)發(fā)揮功能。有證據(jù)表明，miRNAs參與了應(yīng)激反應(yīng)、神經(jīng)可塑性和神經(jīng)發(fā)生，在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。諸多證據(jù)表明，miRNAs可能參與了抑郁癥的康復(fù)和治療（Baudry et al.，2010；Camkurt et al.，2015；Launay et al.，2011；Oconnor et al.，2013）。

屈紅林研究小組對運(yùn)動調(diào)節(jié)miRNAs干預(yù)抑郁癥展開一系列研究。有氧運(yùn)動可顯著性上調(diào)CUMS誘導(dǎo)的抑郁模型小鼠海馬組織中BDNF的表達(dá)，抑制miR-195在小鼠海馬中的抗凋亡作用，下調(diào)Bax、Caspase-3的表達(dá)，實(shí)施抗凋亡作用，推測有氧運(yùn)動干預(yù)抑郁癥的機(jī)制可能與BDNF/miR-195/Bcl-2/信號通路的激活有關(guān)（屈紅林等，2018）。隨后，該研究小組再次證實(shí)miRNA在運(yùn)動干預(yù)抑郁癥中的作用：8周有氧運(yùn)動可顯著降低CUMS，抑郁小鼠海馬TLR4表達(dá)，進(jìn)而上調(diào)激活miR-223表達(dá)，調(diào)控miR-223靶向識別IKKα的能力和TLR4/NF-κB信號通路，阻礙下游靶基因NLRP3的活性，降低IL-1β和IL-10等炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)水平，改善抑郁小鼠海馬功能，促進(jìn)損傷的海馬組織修復(fù)。這表明，有氧運(yùn)動改善抑郁小鼠海馬組織功能，發(fā)揮抗炎作用，可能與TLR4/miR-223/NLRP3信號通路軸的激活有關(guān)（屈紅林，2019）。該小組發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動可通過激活海馬miR-223/TLR4/MyD88/NF-κB通路抑制CUMS誘導(dǎo)的小鼠海馬炎癥反應(yīng)（Qu et al.，2020）。

Liu等（2020）發(fā)現(xiàn)，24式太極拳可改善冠心病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后的焦慮、抑郁癥狀，上調(diào)miR-17-92水平，但miR-17-92在太極拳抗抑郁過程中發(fā)揮哪些作用及其機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

體育鍛煉刺激成年海馬神經(jīng)發(fā)生，被認(rèn)為是預(yù)防人類年齡相關(guān)認(rèn)知能力下降的有益策略。Ponsespinal等（2019）發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動通過下調(diào)miR-135a-5p，激活下游IP3信號通路活化，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程，促進(jìn)小鼠齒狀回神經(jīng)前體細(xì)胞（neural precursor cells，NPCs）增殖。MiR-135a抑制可刺激靜息小鼠的NPC增殖，導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)生增加。另一研究發(fā)現(xiàn)，miR-135a在抑郁癥患者血清中的濃度顯著性低于健康人群（Gheysarzadeh et al.，2018）。因此，miR-135a是否在運(yùn)動干預(yù)抑郁癥中發(fā)揮作用尚不確定。

近年來，microRNAs在運(yùn)動抗抑郁中的作用受到廣大科研工作者的關(guān)注，作用機(jī)制主要是抑制海馬神經(jīng)凋亡、促進(jìn)海馬發(fā)生、控制炎癥產(chǎn)物、減少海馬損傷等（圖2），但總的來說關(guān)于運(yùn)動調(diào)控microRNAs相關(guān)研究成果仍然非常缺乏。

4 結(jié)論與展望

綜上所述，從抑郁癥運(yùn)動干預(yù)類型來說，有氧運(yùn)動的干預(yù)效果已經(jīng)獲得廣泛認(rèn)可，雖有多項研究證實(shí)抗阻運(yùn)動是抑郁癥的有效干預(yù)手段，但干預(yù)效果仍然存在很大爭論。現(xiàn)有研究認(rèn)為，中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動是抑郁癥運(yùn)動干預(yù)的最佳選擇，運(yùn)動頻率則需維持每周3～5次。運(yùn)動干預(yù)抑郁癥的機(jī)制主要體現(xiàn)在以下方面（圖3）：1）調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)，包括脂肪因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子和肌肉細(xì)胞因子irisin；2）改變神經(jīng)遞質(zhì)NE、DA、5-HT釋放；3）抑制炎癥通路；4）改善線粒體功能；5）抑制海馬神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，促進(jìn)神經(jīng)元再生；6）調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞microRNA表達(dá)。

圖2 microRNAs在抑郁癥運(yùn)動干預(yù)中的作用Figure 2.The Roles of MicroRNAs in the Exercise Intervention of Depression

圖3 抑郁癥運(yùn)動干預(yù)研究展望Figure 3.The Prospects of Exercise Intervention in Depression

運(yùn)動療法將是未來抑郁癥治療中一種非常重要又有效的手段。當(dāng)然，為在臨床上廣泛推薦運(yùn)動療法，仍有許多研究工作需要展開，如進(jìn)一步驗(yàn)證抗阻運(yùn)動的確切療效；深入研究個體化運(yùn)動方案與團(tuán)體運(yùn)動方案；深入探討運(yùn)動干預(yù)抑郁癥的機(jī)制，特別是對神經(jīng)元細(xì)胞凋亡與神經(jīng)元發(fā)生的調(diào)控以及對microRNA表達(dá)的調(diào)節(jié)作用。另外，抑郁癥的診斷主要依賴評分量表，存在很大的主觀性。本綜述中描述的細(xì)胞因子如irisin是一種可在海馬中表達(dá)并分泌至外周循環(huán)的細(xì)胞因子，檢測較為方便，具有開發(fā)為抑郁癥檢測診斷指標(biāo)的潛力。隨著microRNA在抑郁癥中作用的逐步揭示，它有可能成為未來抑郁癥精準(zhǔn)預(yù)測或靶向干預(yù)效果評估，甚至無創(chuàng)傷性預(yù)測與療效評估的基因檢測指標(biāo)。