阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與心血管疾病關系的研究進展

周 嘉綜述，李賓公審校

0 引 言

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一種高度流行的疾病，據估計，成年男性和女性重度睡眠呼吸障礙的患病率分別為17%和9%[1]，更年期后女性的OSAHS患病率顯著增加[2]。OSAHS是一種由于睡眠期間上呼吸道的肌肉張力下降，導致上呼吸道反復塌陷和呼吸暫時停止，以胸腔壓力波動、間歇性缺氧、自主神經功能紊亂、睡眠微覺醒和白天嗜睡為特點的疾病，因早期缺乏特異的臨床表現，具有較低的知曉率，臨床上診斷多依賴于多導睡眠圖，并根據呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index, AHI)判斷其嚴重程度：輕度，AHI≥5；中度，AHI≥15；重度，AHI≥30[3]。OSAHS帶來的交感神經興奮性、血兒茶酚胺上調、全身炎癥和氧化應激等血液動力學和神經炎癥變化顯著增加OSAHS患者的心血管風險及死亡率[4]。持續氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure, CPAP)是治療OSAHS的有效方法，患者的依從性顯著限制了CPAP治療的有效性，然而，OSAHS相關心血管疾病的病理生理機制仍不完全清楚。本文就OSAHS與高血壓、心臟重構和心房顫動間的關系，并對目前存在的治療方案作一綜述。

1 OSAHS與心臟重構

1.1 血流動力學改變OSAHS時胸腔負壓增加，會影響胸腔內器官功能，如肺擴張致氣道遠端感受器興奮，激活迷走神經，以抵消上呼吸塌陷，同時胸腔內大血管及薄壁心房易受胸腔內壓力波動的影響，如回心血量增加，右心容量超負荷[5]。心房鈉尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)為心臟重構的保護因子，具有舒張血管，抑制心肌細胞損傷的作用，與對照組相比，OSAHS患者的ANP濃度顯著增高，可能是由于反復出現夜間上氣道阻塞導致胸腔負壓增大，回心血量增加，心房過度舒張，刺激ANP釋放[6]。從側面反映OSAHS可通過改變血流動力學，參與心臟重構及心肌損傷。

OSAHS相關的間歇性的夜間缺氧和高碳酸血癥將導致肺血管內皮損傷，誘發血管收縮，結構重塑，肺動脈壓升高，表現為肺動脈硬度增加，及右肺動脈縮短分數下降等[7]。進一步加重右心室壓力負荷，出現心肌肥厚到功能障礙的病理改變。最近有研究指出OSASH患者在發生肺動脈高壓前，已觀察到右心室發生結構及功能的改變[8]。表明肺動脈高壓非唯一原因。左心室功能不全，也是導致右心室功能障礙的原因之一，因為2個心室之間存在緊密的解剖聯系[9]。

1.2 氧化應激心臟重構的病理特征是過多的細胞外基質沉積，破壞正常的心肌結構，導致心肌纖維化，OSAHS引起的間歇性缺氧(intermittent hypoxia，IH)是心臟重構的最有力誘因之一，反復缺氧-復氧可通過誘導氧化應激反應，惡化心室肌細胞的內質網鈣離子失穩[10]，導致間質膠原蛋白增多、心肌細胞肥大及內皮間質轉分化[11]，增加左心室心肌細胞外基質的被動硬度[12]及心肌纖維化。

夜間低通氣致IH和二氧化碳滯留通過刺激中樞和外周化學感受器，增加交感神經活動，明顯增加OSAHS患者血液甚至尿液中的兒茶酚胺水平[13]，過度激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)，其中血管緊張素及醛固酮是心室重構的促進因子，尤其是醛固酮[14]，參與心肌細胞肥大，心室結構重塑的發生。

1.3 炎癥反應IH還可介導NF-kB信號通路，調節基質金屬蛋白酶轉錄，上調IL-6、TNF-α等炎性因子及TGF-β的表達[15]，誘導心肌細胞凋亡，有效心肌細胞數量下降，血漿內皮素(endothelin, ET)濃度增高。ET是一種強大的促纖維化和縮血管物質，能誘導心肌細胞肥大，進而導致心室纖維化和收縮力減弱。動物實驗發現通過阻滯ET受體，可顯著改善心室纖維化及功能障礙[16]。

OSAHS相關的心臟重構的早期表現以左心室舒張功能不全為主[17]，即左心室射血分數(left ventricular ejection fraction, LVEF)等心室收縮功能參數正常而左心室舒張功能參數，如二尖瓣血流速度(E/A比)下降。一項針對31名嚴重OSASH患者的臨床研究發現，與對照組相比，嚴重OSASH患者的左心室舒張功能明顯降低，以心尖和中段縱向應變顯著降低為主，而LVEF無明顯下降[18]。另一項多中心隨機對照研究顯示，合并射血分數保留的心力衰竭的OSAHS患者左心室重構明顯，且不論通過自適應伺服通風或聯用最佳藥物治療，均有逆轉左心室重構作用[19]。最近有研究提出心電圖的心室除極波碎片化是OSAHS患者合并亞臨床左心室功能障礙的獨立預測因子，是更易量化的早期和亞臨床左心室功能障礙的標記方式[20]，且與心血管事件的不良預后密切相關。一項包括17個臨床研究747例OSAHS患者的薈萃分析認為，OSAHS患者的左心結構及功能均不同程度受損，與OSAHS嚴重程度相關[21]。另一項包括了1503名OSASH患者和796名健康對照的薈萃分析表明，OSASH患者的右心室結構改變主要表現為室壁增厚、心室擴張，右心室功能明顯受損，進一步加重OSASH[22]。

2 OSAHS與高血壓

OSAHS被認為是頑固性高血壓(hypertention,HTN)最常見的繼發性原因[23]。建議所有血壓控制不佳的患者均應進行OSAHS篩查，HTN患者中30%患有中重度OSAHS，而頑固性HTN患者中男性OSAHS的患病率高達90%[24]。HTN控制水平和OSAHS嚴重程度間存在線性相關，且與夜間頸動脈體化學感受敏感性升高、慢波睡眠減少有關[25]，主要表現為非杓型HTN，以夜間血壓及24 h舒張壓升高為主，OSAHS相關的HTN患者，藥物降壓效果不佳[26]。OSAHS相關HTN的病理生理機制主要為對低氧血癥的化學反射反應[27]，激活交感神經，通過作用于RAAS系統發揮升壓作用[28]。另外，缺氧也刺激ANP釋放增加，從而減弱對RAAS系統的抑制作用，可能是部分OSAHS 患者發生HTN的重要因素[29]。間歇性缺氧可誘導腎交感神經興奮，介導血管收縮甚至引起血管結構改變，最終導致HTN[30]。進一步損害血管舒張功能，形成惡性循環。IH也可損傷自主神經功能，主要表現為壓力反射受損反應及心率變異性受損[31]，破壞血壓自身穩定，不僅與非杓型HTN有關，還與白天過度嗜睡、認知功能下降有關[32]。大量RCT臨床研究證實了OSAHS和難治性HTN相關，CPAP、腎去交感神經等治療有利于動態及夜間血壓控制[33]。也有兩者研究認為之間不僅限于因果關系而是復雜雙向的關系，醛固酮[34]、內皮素[35]可能參與其中。

3 OSAHS與心房顫動

OSAHS與心律失常之間存在非常強的關聯[36]，IH還直接影響與心律失常相關的心力衰竭和呼吸衰竭。心房顫動(atrial fibrillation, AF)是最常見的心律不齊，2025年美國患有AF的人數預計從230萬增加到1000萬[37]。人口老齡化和傳統的危險因素無法完全解釋心房顫動發病率和患病率的增加，OSAHS可能部分解釋AF的發生[38]。OSAHS和AF共同危險因素，如肥胖、年齡、人種，且具有極強的關聯性[39]。在一項回顧性隊列研究中發現男性是OSAHS患者發生AF的預測指標[40]。胸腔內壓、血二氧化碳水平及氧化應激水平增加被認為是OSAHS患者心臟結構和電生理重構的重要病理機制，表現為心房擴大，心房電傳導速度改變等。最近的一項臨床研究顯示，全心房傳導時間是心房顫動獨立且有力的預測指標，在嚴重OSAHS患者中，該指標顯著延長，且與心房、心室容量超載有關的指標B型鈉尿肽(B-type natriuretic peptide, BNP)亦顯著升高，通過CPAP治療后全心房傳導時間及BNP均較基線值回落，表明OSAHS可誘發心房電生理及結構重塑，且這種重塑作用可通過CPAP治療后逆轉[41]。

4 治 療

4.1 一般治療對頸圍過大(特別是≥38 cm)的肥胖OSAHS患者進行健康教育，建議通過節食、運動，甚至減重手術，達到減重目的。一項臨床隨機對照試驗證明強化減肥計劃可顯著減輕OSAHS患者的嚴重程度，還可改善脂質分布，控制血糖和C-反應蛋白等炎癥指標[42]。最新一項薈萃分析，包含6個臨床研究共241名肥胖OSAHS患者，表明全面的減肥計劃，包括動機咨詢，運動，飲食控制可減輕6%～7%的體重，手術的減重效果更強，約減輕15%～64.6%體重，可顯著減輕OSAHS嚴重程度(AHI降低18%～44%)甚至消除OSAHS，改善氣體交換以及白天嗜睡和肺動脈高壓，降低心血管事件發生率[43]。

4.2 CPAPCPAP是目前治療OSAHS最主要的手段之一，已經證實不僅可改善 OSAHS 癥狀，還可顯著降低血壓變異性[44]。反轉高血壓抵抗的人群中的夜間非杓型高血壓[45]。對于患有頑固性高血壓的OSAHS患者，CPAP治療似乎有更大的降壓幅度，收縮壓可降低5～7 mmHg、舒張壓可降低3～6 mmHg[46]，長期堅持CPAP治療可逆轉病理性交感神經激活[47]，改善心律不齊[48]。許多研究表明，CPAP降低了血壓、炎癥標志物，明顯改善患者癥狀，然而對心血管事件無顯著影響，可能與患者對CPAP治療的依從性不高有關[49]。

4.3 藥物治療交感神經、RAAS系統尤其是醛固酮在OSAHS相關心血管疾病中的作用逐漸被認識，目前發現應用鹽皮質激素拮抗劑在頑固性高血壓中具有降壓及降低睡眠障礙性疾病的作用[50]。β1受體阻滯劑阻斷可降低異常激活的交感神經，降低動脈僵硬度和24 h舒張壓[51]。有研究證明利尿劑可使液體重分布[52]，即腿部液體轉移至頸部，加重OSAHS的阻塞癥狀。

4.4 手術干預用于對CPAP依從性差的患者，可考慮手術干預[53]。手術選擇包括上氣道手術，如鼻腔重建、下頜推進、懸雍垂腭咽成形術、舌下神經刺激[54]、腎臟去神經治療、溫控射頻組織消融等。最近RCT研究了腎臟去神經治療不僅可降低頑固性高血壓患者的血壓水平，還可減輕OSAHS的嚴重程度[30]。

5 結 語

高血壓可導致并加重心臟重構的發生，而心肌纖維化和電重構又是心房顫動的病理改變。可合理假設OSAHS帶來的機械壓力、神經-體液變化和氧化應激參與上述心血管疾病的發生發展，即OSAHS導致高血壓尤其是頑固性高血壓的發生，進一步加重OSAHS誘導的心臟重構及心房顫動，本文闡述了上述四者的關系以及目前存在的治療策略，主要是CPAP在改善OSAHS的同時可降低高血壓患者的血壓水平以及心房顫動等心血管疾病的發生，近年來通過手術干預治療OSAHS的成效顯著，但能否逆轉心肌纖維化、心臟重構，預防心房顫動等心血管疾病的發生，改善心房顫動患者預后，仍有待進一步研究。