C-反應蛋白與前列腺癌相關性的研究進展

羅 偉，吳 靜綜述，方克偉審校

0 引 言

癌癥是目前人類死亡的主要原因之一。在經濟發達國家，癌癥已經取代心血管疾病成為導致患者死亡的首要原因，而在許多發展中國家，癌癥也是導致死亡的第二位原因[1]。前列腺癌是老年男性最常見的泌尿系統惡性腫瘤。在西方國家，前列腺癌是僅次于肺癌和結直腸癌的導致老年男性患者死亡的第三大癌癥死亡原因[2]。在我國，近年來，隨著人口老齡化的不斷推進，前列腺癌的發病率不斷上升，尤其是肥胖患者和糖尿病患者[3]，這也引起了泌尿外科醫師的高度關注。前列腺癌患者的預后如何主要依賴于是否早期診斷、及時適宜的治療，局限于包膜內的前列腺癌患者經積極有效的治療后5年生存率可達90%以上，而一旦發生轉移后再進行治療，5年的生存率僅能達到30%甚至更低[4]。所以，早期及時的診斷和合理的治療對于前列腺癌患者來說至關重要。至今為止，前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)仍然是前列腺癌診斷臨床中應用最為廣泛的血清標志物，其對前列腺癌有很強的預測價值，但是由于其假陽性率過高，美國預防服務工作組公布的指南中已經不再將其作為較低年齡男性的常規篩選手段[5]。同時，PSA在對于患者預后的預測上也并不準確，因此需要更多的生物學標志物來輔助進行前列腺癌患者的診斷以及預后的預測[6]。

C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)是一種急性時相血漿蛋白，在全身炎癥反應過程中增加，是常用的炎癥標志物之一。CRP在肝中產生，受到許多促炎細胞因子、特別是IL-6的調節[4]。正常情況下，循環中CRP水平很低，很難在健康人中檢測到。但已有相關報道，在許多疾病中(包括傳染病、心血管疾病、糖尿病、炎癥性腸病、自身免疫性疾病、關節炎和多種癌癥)循環CRP濃度增加[7-10]。臨床上，CRP易于檢測，具有臨床操作性，是有助于臨床診斷前列腺癌和幫助進行前列腺癌患者預后判斷的生物學指標[11]。近年來，也有較多研究報道了CRP在前列腺癌的發生和發展中起到至關重要的作用。本文就近年來CRP在前列腺癌中的研究進展作一綜述。

1 CRP與前列腺癌的發生

Stark等[12]對前列腺癌患者診斷前10年的循環CRP水平進行研究發現，循環CRP水平與前列腺癌的發生呈正相關，10年前較高的循環CRP水平往往預示著較高的前列腺癌發生率。Steven等[13]的動物實驗研究也發現非甾體抗炎藥的使用會降低實驗動物循環CRP水平，同時也降低了實驗動物患前列腺癌的風險。這也與之前類似的研究結果一致，從側面說明了高循環水平的CRP可能參與了前列腺癌的發生[14]。另外，他汀類藥物由于也能降低循環CRP的水平，在相關的研究也被認為能降低患者發生前列腺癌的風險[15]。雖然循環CRP的升高已經在較多的研究中被證明可能與前列腺的發生有關，但是其導致前列腺癌發生的機制尚不明確。總體而言，CRP在前列腺癌發生中的作用機制主要存在以下幾種假說：①CRP及其介導的炎癥反應導致前列腺組織損傷，并導致慢性炎癥和反復的再生損傷，從而導致前列腺癌的發生[15-16]；②CRP通過激活NF-kB途徑發揮作用，激活的NF-kB也被認為具有促炎作用，且在腫瘤相關炎癥細胞中的活化已被證明有助于腫瘤的發生[4]；③CRP及其所介導的炎癥反應通過插入癌基因、抑制腫瘤抑制物以及誘導免疫抑制來促進腫瘤的發生[17]。但是，與上述的研究結果相反，Marshall等[18]的研究卻認為循環CRP水平與前列腺癌發生的風險無關。且除前列腺癌，循環CRP的水平還同時受到其余多種因素的影響，而這些因素在實驗中均不能被很好的控制[19-20]。因此，雖然現在較多的研究認為CRP在前列腺癌的發生中起著至關重要的作用，但是對于其具體機制的研究仍然更多的來自于假設，對于循環CRP水平能否用于前列腺癌的診斷以及CRP導致前列腺癌發生的作用機制，仍然需要更多的研究進行討論。

2 CRP與前列腺的發展

循環CRP水平的升高不僅與前列腺癌的發生有關，近來有研究也發現循環CRP的水平和前列腺癌患者的分期呈正相關，與Gleason評分也高度相關，CRP的水平似乎代表著腫瘤的侵襲性[21]。同時，在不同的前列腺癌患者的血液樣本的比較研究中，轉移性前列腺癌患者循環CRP水平也高于未轉移患者[12,22]。Crawley等[23]在對前列腺癌的研究中也發現，循環CRP水平的升高與前列腺癌的嚴重程度有關。同時也發現CRP水平較高(>10 mg/L)的男性發生高危或進展性前列腺癌(區域/遠處轉移性前列腺癌)的幾率更高。上述結果表明循環CRP水平和前列腺癌的進展和侵襲性相關。其相關機制，目前研究認為主要是腫瘤微環境釋放的促炎性細胞因子可誘導CRP合成，CRP增強樹突狀細胞對抗原的表達，并刺激適應性免疫，從而參與前列腺癌的進展[24]；同時，CRP與NF-kB的相互作用也被認為與前列腺癌的侵襲性有關[25]。

3 CRP與前列腺癌的預后

3.1 CRP與前列腺癌患者的生存率目前，多項研究表明循環CRP水平有助于預測許多惡性腫瘤的預后，也包括前列腺癌，而且部分研究也指出循環CRP水平升高是前列腺癌患者預后較差的獨立預測指標[22,26-28]。其中，循環CRP水平被認為是前列腺癌患者的三種生存率指標(無進展生存率、腫瘤特異性生存率、總生存率)的一個強預測因素，尤其是對于前列腺癌患者的特異性生存率，循環CRP水平有很強的預測作用[29]。Graff等[30]通過對之前的相關研究進行匯總分析，確定了循環CRP水平在前列腺癌預后判斷中的臨界值，認為12 mg/L是判斷預后的最佳臨界值，該臨界值和患者的生存率密切相關，高循環CRP水平的患者死亡風險在統計學上增加了83%。而Xu等[26]的研究則認為循環CRP水平≥10 mg/L才能更有效代表患者死亡率的顯著增高和生存率的顯著降低。同時，除循環CRP水平單一因素的研究，Jun等[31]通過多因素分析也發現，循環CRP水平和骨掃描結果是轉移性前列腺癌患者的重要預后預測指標，并能以此為標準將患者分為高危和低危組，低危患者和高危患者的5年生存率分別為74%和24%，具有顯著差異。綜上，CRP與前列腺癌之間的聯系是一個潛在的但卻是可改變的危險因素。干擾CRP甚至炎癥這一途徑的干預措施都可能會降低患前列腺癌的的風險和改善前列腺癌患者的預后，提高患者的生存率。目前也有部分研究結果顯示阿司匹林等降低循環CRP水平和炎癥反應的藥物的使用與前列腺癌的轉移和前列腺癌患者的死亡率呈負相關，但是使用化學方法干預CRP和炎癥反應在臨床中對于前列腺癌患者的收益還需要進一步的研究[32-33]。

3.2 CRP與前列腺患者的治療結局Sevcenco等[34]通過對行前列腺癌根治術的患者的循環CRP水平進行分析發現，術前循環CRP水平與前列腺癌的不良病理特征相關，并能獨立預測前列腺根治術后的生化復發率。在接受多西紫杉醇治療的非雄激素依賴患者中，循環CRP濃度升高似乎也是生存不良和前列腺癌藥物治療反應降低的有力預測因素[28]。而且高基線循環CRP對接受激素治療或基于多西他賽化療的去勢敏感或去勢耐藥轉移癌患者的預后有顯著的負面影響，基于循環CRP水平和血紅蛋白的風險分層對評估患者的整體風險有較大幫助[21,24]。Michae等[35]通過對放射治療的前列腺癌患者的預后進行分析，也發現了放射治療早期循環CRP升高是前列腺組織炎癥反應占優勢的表現，可預測早期放射治療相關泌尿道并發癥的發生。同時，前列腺癌放射治療早期循環CRP水平的改變對晚期的放射相關的胃腸道及泌尿道毒性也均有預測作用。并且，局部CRP水平的升高對于患者局部的預后也有影響[2]。在接受放射治療的患者中，經過單因素和多因素分析，較高的循環CRP水平也與有生化復發患者更短的生存期有關[36]。另外，通過對之前相關研究的總結，Linton等[37]在格拉斯哥預后評分系統的基礎上進行了改進，加入了循環CRP水平，循環白蛋白水平，中性粒細胞和淋巴細胞比值等相關指標，形成了新的預后評分系統，并證明了其與前列腺癌的預后更加密切相關，能更加準確的判斷前列腺癌患者的預后。然而，大部分關于前列腺癌預后的數據均為回顧性的分析，前瞻性及隨機對照的研究較少，所以循環CRP仍沒被公認確定為預后預測的獨立指標[38]。但是，循環CRP水平在前列腺癌患者預后判斷以及治療后結局轉歸中的預測作用已經被較多的研究證實。臨床中常用的指標聯合患者循環CRP水平對于預后的判斷也會更加準確。

4 結 語

炎癥在很久以前就被證實與多種腫瘤的發生和發展相關，而CRP是炎癥反應中較為敏感且易測量的因素，CRP可能也能通過炎癥的相關機制對各種腫瘤的發生和發展產生影響。另外，由于CRP與前列腺癌組織之間的相互作用，CRP目前也被考慮為導致前列腺癌發生和發展的重要介質。但是由于循環CRP水平很容易受年齡、吸煙等因素的影響。同時，CRP與前列腺癌的作用機制尚未研究清楚，是以CRP為主的炎癥因素導致了前列腺癌的發生和發展還是前列腺癌對周圍組織的刺激導致了CRP反應性的升高也一直存在爭議。另外，由于目前研究往往局限于小范圍、回顧性研究，對于大樣本數據和前瞻性研究中CRP與前列腺癌的關系也存在爭議。所以目前循環CRP水平并未單獨用于前列腺癌的診斷和預測，CRP與前列腺癌的關系和其相關的機制仍然需要大量的研究。本文整合了近年來關于CRP與前列腺癌關系的相關研究，較多的研究仍然指出CRP與前列腺癌的發生和發展關系密切，有望作為前列腺癌診斷和預后判斷的新指標，應該在臨床中進行觀察或者嘗試性的使用，也可聯合其他常用指標試用來提高其他指標的敏感度和特異度。同時，今后CRP與前列腺癌的相關研究中，也應該更加注重關于其機制的基礎研究，以期闡明CRP與前列腺癌甚至和其余惡性腫瘤之間的具體關系和機制。