新型冠狀病毒肺炎的診療進展

蔡琪奕，蔡靜月

（1.廣東醫科大學研究生學院，廣東 湛江 524023；2.湛江中心人民醫院 臨床藥學室，廣東 湛江 524045）

0 引言

新型冠狀病毒肺炎（Novel Coronavirus Pneumonia）又稱2019 冠狀病毒?。–oronavirus Disease-19,COVID-19），是由一種新型的冠狀病毒引發的急性呼吸道傳染病，臨床上可表現為發熱、咳嗽、氣促、胸悶，嚴重者可出現急性呼吸窘迫綜合征、多器官功能障礙，乃至死亡。新型冠狀病毒肺炎傳染性強，人群普遍易感，疾病流行早期重型、危重型患者比例較高，在世界范圍內已造成多起院內感染暴發，對公共衛生造成嚴重威脅。目前國家衛生健康委員會已將其納入乙類傳染病，按甲級傳染病管理。本文對新型冠狀病毒肺炎的診療進展進行綜述。

1 病原學

新型冠狀病毒肺炎的病原體于2020 年1 月7 日由我國科研人員在新型冠狀病毒肺炎患者的呼吸道分泌物中首次分離發現[1]，2020 年2 月11 日國際病毒分類委員會將其命名為SARS-CoV-2。

SARS-CoV-2 為單股正鏈RNA 病毒，與造成人際間流行的嚴重肺炎的MERS-CoV 及SARS-CoV 同屬β 屬冠狀病毒。病毒顆粒多呈球形，直徑介于60-140nm[1]，由核衣殼蛋白（N 蛋白）、包膜蛋白（E 蛋白）、棘突蛋白（S 蛋白）、膜蛋白（M 蛋白）等4 種結構蛋白組成，其中包膜蛋白、棘突蛋白、膜蛋白構成病毒顆粒的包膜[2]。棘突蛋白是介導冠狀病毒結合與感染宿主細胞的主要結構，也是氨基酸序列變異程度最大的蛋白。雖然SARS-CoV-2的棘突蛋白與其余幾種人感染冠狀病毒總體差異較大，但部分研究指出SARS-CoV-2 與SARS-CoV 均能與宿主細胞的血管緊張素轉化酶2（ACE2）受體結合，其中SARSCoV-2 受體親和力達到后者的10-20 倍，提示ACE2 受體與SARS-CoV-2 感染存在密切關系[3-4]。ACE2 受體除在支氣管及肺泡上皮細胞低水平表達以外，還在心臟、腎臟、消化道、睪丸等器官組織存在不同水平的表達，需要特別重視肺外器官損傷的情況[5]。SARS-CoV-2 的基因組全長29903 個核苷酸，包含12 個開放閱讀框（Open Reading Frame，ORF），其中OFR1a 及OFR1b 編碼參與病毒復制及轉錄的蛋白酶，OFR1b 下游主要編碼E 蛋白、S 蛋白、M 蛋白等結構蛋白[6]。

2 流行病學

新型冠狀病毒肺炎是動物源性疾病。對SARS-CoV-2的全基因組測序表明，該病毒與蝙蝠攜帶的某些SARS 樣冠狀病毒同源性達96%，提示蝙蝠有可能是病毒的宿主，但中間宿主仍需進一步調查[7]。新型冠狀病毒肺炎患者是主要傳染源，世界各地均有家庭、醫院、監獄等聚集病例報道。據研究，在疾病流行早期，SARS-CoV-2 的再生指數約2.2[8]，高于SARS-CoV(約1-2)，提示其人傳人能力較強，且已有報道無癥狀感染者傳播案例[9]。

經呼吸道飛沫傳播及密切接觸是新型冠狀病毒肺炎的主要人際傳播方式。在封閉、病毒載量較高的環境里，病毒理論上也有可能以氣溶膠的方式傳播，但目前未見相關確切報告[7]。國內外已有相關報道顯示部分患者糞便樣本病毒核酸陽性，但尚未有證據表明糞-口傳播為病毒的主要傳播方式[10-11]。人群普遍易感，發病者以青、中、老年為主，男女比例大致相等，病情普遍較輕，普通型患者占80%以上，老年及合并其他疾病人群死亡率顯著偏高，男性患者死亡率較女性為高[12-13]。

3 臨床特征

根據現有的流行病學資料，新型冠狀病毒肺炎潛伏期為1-14 天，多為3-7 天，但國內有長達24 天潛伏期的報道[11]。全身各器官均有可能受累而出現相應癥狀，臨床表現呈非特異性。發熱、干咳、乏力為最多見、最典型的體征，其中近90%患者可出現發熱癥狀[7]。其余較為常見的癥狀包括氣短、咳痰、咽痛、頭痛、寒戰、肌痛或關節痛等。少數患者可以腹瀉、嘔吐等消化道癥狀為首發表現[14]，給臨床分診、診治帶來一定困難。

新型冠狀病毒肺炎預后多數良好，大部分患者僅有低熱或輕微呼吸道癥狀。少數患者發病一周內病情加重，出現顯著下呼吸道癥狀及體征，危重癥患者可伴有急性呼吸窘迫綜合征、肝功能受損、病毒性心肌炎、急性腎損傷、病毒性腦炎、彌散性血管內凝血，乃至多器官功能衰竭，老年人及合并慢性基礎疾病（如高血壓、心血管疾病、糖尿病、惡性腫瘤等）患者預后較差[12-13]。約1%的患者為無癥狀感染者[13]，胸部CT 可僅表現為少許磨玻璃影或不典型條索影，甚至無明顯異常，血常規偶有淋巴細胞或白細胞減少，CRP、D-二聚體等指標升高較為罕見[9]。

4 輔助檢查

4.1 病原學檢查

目前主要的病原學檢查手段為病毒核酸檢測，采用實時熒光反轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）方法，對患者呼吸道、血液、糞便樣本進行檢測。一般下呼吸道病毒載量較高，多次取樣陰性的疑似患者可取深部痰液、肺泡灌洗液送檢，提高檢測陽性率。但RT-PCR 法也有明顯不足，受限于取材、標本保存、送檢時機、檢測者操作，可出現一定比例的假陰性；單次檢測平均需耗時2-3小時，樣本周轉慢；操作繁瑣，對檢測設備、檢測人員有較高的要求，檢測人員感染風險高。

血清學檢查也可輔助診斷，但目前尚未廣泛應用于臨床。發病3-5 天后病毒特異性抗體IgM 呈陽性，恢復期IgG 抗體相比急性期升高4 倍及以上，可診斷SARSCoV-2 感染[15]。IgM-IgG 抗體聯合檢測法敏感度和特異度達到89%和91%，檢測時間少于15 分鐘，有望成為核酸檢測的有效補充[16]。

4.2 血常規、血液生化檢查

大部分的患者入院時即有淋巴細胞計數減少，重型、危重型患者淋巴細胞絕對值顯著低于普通型患者[17]，約1/3 患者可伴有血小板減少和白細胞總數減少[11]。多數患者C 反應蛋白均有升高，降鈣素原一般在正常范圍內，重癥患者因細胞因子水平增高或合并細菌感染，降鈣素原可升高[18]。合并凝血功能障礙時可有D-二聚體升高及凝血時間異常；合并急性腎損傷時可有肌酐及尿素氮升高；合并肝損傷時可出現肝酶及膽紅素升高。重型及危重型患者肌鈣蛋白顯著升高，提示合并心肌損傷。合并急性呼吸窘迫綜合征時，血氧分壓明顯降低，血乳酸升高。

4.3 影像學檢查

大部分患者胸部X 線檢查異常，表現為肺紋理增粗、斑片狀陰影等、胸腔積液等。但X 線分辨率不高，前后組織重疊干擾，對典型的磨玻璃密度影（Ground Glass Opacity，GGO）征象檢出率低，除危重癥患者需床旁攝片外，一般較少應用。

胸部CT，特別是高分辨率CT（HRCT），在臨床診治中有著重要的價值。CT 掃描速度快，分辨率高，解剖定位判讀準確，能顯示出肺炎的病理征象，如間質性炎癥、肺泡內出血、水腫可表現為磨玻璃影，彌漫性肺泡損害表現為實變[19]。

發病早期，患者胸部CT 多表現為胸膜下孤立或雙肺多發磨玻璃密度影，以下肺為主，病灶內部的肺紋理呈網格狀；部分呈結節狀病灶，周邊伴暈征。病灶無空洞形成，內部支氣管通暢，縱膈淋巴結無腫大。進展期病灶數量增多，病灶范圍擴大，病灶中央密度增加，可呈實變，病灶間可互相融合，并沿著支氣管血管向心性蔓延，呈反蝶翼征。部分重癥患者表現為肺組織大片實變，甚至呈“白肺”。進入病灶消散期，病灶逐漸吸收，偶可遺留少許纖維條索影。少數患者CT 影像缺乏典型征象，呈條索影或胸膜下點狀病灶，甚至無任何陽性征象。判讀圖像時需與其他病毒、真菌、細菌肺炎相鑒別[20]。

5 診斷及分型

5.1 診斷

新型冠狀病毒肺炎早期癥狀無特異性，需結合流行病學史、臨床表現、輔助檢查綜合判斷。

符合以下流行病學史和臨床表現，但缺乏病原學證據的，為疑似患者。流行病學史：發病前14 天內。①有武漢及周邊地區，或其他有病例報告社區的旅行史；②與新型冠狀病毒感染者接觸史；③曾接觸來自武漢及周邊地區，或其他有病例報告社區的發熱、有呼吸道癥狀患者；④聚集性發病病例。臨床表現：①發熱或（和）呼吸道癥狀；②具有新型冠狀病毒肺炎典型影像學表現；③發病早期白細胞或淋巴細胞計數表現為正?；驕p少。

上述疑似患者具備以下病原學證據之一的，為確診患者：①RT-PCR 檢測病毒核酸陽性；②血清病毒特異性IgM 及IgG 抗體陽性，或恢復期IgG 抗體較急性期滴度升高4 倍及以上。

5.2 分型

根據新型冠狀病毒診療方案第七版，可分為以下類型：①輕型：臨床癥狀輕微，影像學檢查未見肺炎征象。②普通型：有發熱、呼吸道癥狀，影像學檢查提示肺炎征象。③重型：氣促，呼吸頻率≥30 次/分；靜息狀態下末梢血氧飽和度≤93%；動脈血氧分壓/吸氧濃度（即氧合指數）≤300mmHg。肺部病灶48 小時內進展＞50%者按重型管理。④危重型：出現呼吸衰竭，需要機械通氣；出現休克；合并其他器官功能障礙，需ICU 監護治療。

6 治療

6.1 支持治療

臥床休息，密切監測生命體征，保證充足熱量及必需營養素，注意維持水電解質酸堿平衡。

6.2 氧療

對無明顯呼吸困難、低氧血癥的患者，無需氧療。符合重型標準的患者，可予以鼻導管給氧或面罩給氧，根據病情調整氧流量，一般認為氧療后靜息動脈血氧飽和度達到94%-98%，活動后動脈血氧飽和度≥90%為佳。經鼻高流量氧療為目前理想的氧療方案，對氣道損傷小，無需人機配合，可充分濕化，減輕患者痛苦，利于排痰[21]。經鼻導管或面罩給氧1-2 小時無效，或低氧血癥、呼吸困難加重，或氧合指數150-200mmHg 的患者，可予經鼻高流量氧療，血氧飽和度治療目標同前。經面罩給氧或經鼻高流量氧療1-2 小時病情無好轉，可試用無創正壓通氣。若病情持續惡化，氧合指數＜150mmHg，應盡快行氣管插管及機械通氣。伴有嚴重急性呼吸窘迫綜合征患者，可行俯臥位通氣，乃至體外膜肺氧合（ECMO）[22]。

6.3 抗病毒治療

目前尚無臨床資料表明存在特效的抗病毒藥物，但數種藥物在體外試驗中顯示出一定的抗病毒活性，可作為現有治療手段的補充。

瑞德西韋（remdesivir）為核苷類似物，屬于RNA 依賴的RNA 聚合酶抑制劑，可高效抑制多種RNA 病毒[23]。中科院武漢病毒研究所體外試驗表明，瑞德西韋的半數有效濃度（EC50）為參試藥物中最低，在細胞水平上表現出強大的病毒抑制作用[24]。目前，國內已開展瑞德西韋治療新型冠狀病毒肺炎的Ⅲ期臨床試驗。

洛匹那韋/利托那韋（lopinavir/ritonavir）復方制劑為蛋白酶抑制劑，原先主要用于抗HIV 治療。在SARS-CoV 及MERS-CoV 流行期間，國內外均有關于此藥物的細胞水平、動物水平乃至臨床研究，顯示出一定的療效[25-27]。由于SARS-CoV-2 與上述兩種病毒基因組有一定相似性，可作為潛在的抗病毒藥物。陳軍等[28]一項對134 名新型冠狀病毒肺炎抗病毒治療回顧性分析，洛匹那韋/利托那韋并未顯著改善患者癥狀或縮短病毒核酸轉陰時間。目前，更多、更大規模的臨床試驗正在進行中。

此外，磷酸氯喹/硫酸羥氯喹、法匹拉韋、α-干擾素、利巴韋林、阿比多爾等藥物也有潛在的治療價值。應用上述抗病毒藥物時需注意相關副作用及藥物相互作用等不良反應。

6.4 糖皮質激素

目前對糖皮質激素的使用仍有爭議。糖皮質激素對殺傷病毒的CD4+T 細胞有影響，可削弱機體自身免疫能力[29]。但對于病情惡化迅速、低氧血癥明顯、機體炎癥反應嚴重的危重患者，可短期內（一般為3-5 天）使用糖皮質激素，單日劑量不超過相當于甲潑尼龍1-2mg/kg。需密切關注免疫抑制、繼發感染、消化道出血、糖耐量異常、股骨頭壞死等藥物副反應。

除以上藥物外，也可予中醫辨證治療，危重癥患者有條件可輸注康復者血漿。無明顯細菌感染證據時，不建議常規使用抗菌藥物。

7 出院標準

國內外均有大量新型冠狀病毒肺炎患者出院后核酸檢測呈陽性報告，相關案例雖均未出現傳染他人情況，但仍需嚴格規范出院標準。根據第七版診療指南，患者需滿足以下條件方可出院：①體溫連續正常3 天以上；②呼吸道癥狀明顯緩解；③胸部影像學檢查（特別是胸部CT）較前明顯好轉；④連續兩次（需間隔24 小時以上）痰液或鼻咽拭子核酸檢測陰性。出院后仍需繼續居家隔壁14 天，佩戴口罩，定期返院隨診。