骨轉移癌核醫學治療效果與鈣磷代謝的相關性研究*

葉寧 許峰 齊志兵 馮曉然 羅萍 葉琳

惡性腫瘤最易遠處轉移的部位之一是骨組織，骨轉移癌的產生提示腫瘤進入晚期階段，會明顯縮減患者的生存時長，同時骨轉移癌引起的劇烈骨痛感也會明顯降低患者的生存質量水平[1-2]。骨轉移癌好發于胸腰椎、肋骨、盆骨、顱骨及頸椎等部位，且在骨骼出現溶骨性改變時，患者鈣磷代謝也會相應改變。而氯化鍶（89Sr）以及云克（99Tc-MDP）均是放射性核素，越來越廣泛用于腫瘤的臨床治療中，且取得一定的效果。當前，核素治療與骨轉移癌患者鈣磷代謝的相關性研究較少，故本研究對本院行99Tc-MDP聯合89Sr治療的骨轉移癌患者進行研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月-2019年7月于本院接受99Tc-MDP聯合89Sr治療的骨轉移癌患者30例。納入標準：符合《惡性腫瘤骨轉移的診斷與治療》中診斷標準[3]；經放射核素顯像確診；符合治療適應證；自愿接受各種調查和隨訪。排除標準：合并心臟、肺、肝臟等臟器器質性疾病者；孕產婦及哺乳期患者；既往有腫瘤核素治療史；精神及意識障礙者。男16例，女14例；年齡16～75歲，平均（49.71±2.12）歲；病程6～18個月，平均（12.34±2.86）個月；收縮壓（SBP）130～145 mm Hg，平均（138.65±1.05）mm Hg；舒張壓（DBP）75～90 mm Hg，平均（80.65±1.05）mm Hg；心率81～99次/min，平 均（90.0±6.6）次/min；體 溫36～37.4℃，平均（36.82±0.25）℃；體質量50～60 kg，平均（55.0±1.5）kg；疾病類型：乳腺癌12例，前列腺癌8例，肺癌10例。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 放射核素顯像 治療前后所有患者行99Tc-MDP放射核素顯像，掃描前服用400 mg氯酸鉀，1 h后注射強親骨性的β射線放射性同位素99Tc-MDP（生產廠家：成都云克藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20000218，規格：5 mL︰0.05 μg），劑量為740 MBq，注射3 h后對患者實施全身骨顯像。首先選取后位及前位進行掃描，依據患者當前實際情況決定是否進行斷層和局部平面顯像。身體兩側比較放射性核素分布情況作為骨轉移灶影像學判斷依據。

1.2.2 治療方法 在核素治療前2周禁止使用其他藥物，首先使用0.25 L的0.9%氯化鈉溶液稀釋200 mg的99Tc-MDP，靜置5 min后，靜脈滴注3 h以上，5 d為1個療程。注射89Sr注射液（生產廠家：成都中核高通同位素股份有限公司，批準文號：國藥準字H20080474，規格：296 MBq），用量為1.48 MBq/kg或每例患者92.5～137 MBq（每例患者2.5～4.0 mCi）。在89Sr治療后1周內嚴禁口服鈣類藥物，避免其與89Sr進行骨攝取的爭奪，降低用藥效果。第1次治療1個月，3個月后重復進行第2次治療。2次治療后評價治療效果，將治療總有效者作為有效組，治療無效者作為無效組。

1.3 觀察指標與判定標準 （1）于2次治療后評價骨痛緩解情況。完全緩解：患者骨痛癥狀徹底緩解，后期能夠停止止痛藥物的使用；部分緩解：有1/4以上的部位骨痛呈明顯緩解或是徹底緩解，可減少或停用止痛藥物的使用劑量；無效：骨痛程度未被改善或有所加重[4]。骨痛緩解=完全+部分緩解。（2）于2次治療后評價治療效果。根據治療前后的放射核素顯像評估骨轉移灶范圍，病灶消失為顯效；病灶變淺或病灶范圍減小為有效；病灶未出現變化與病灶范圍增大為無效[5]。總有效=顯效+有效。（3）評價兩組不良反應發生情況，包括治療期間血小板下降、胃腸道受損、白細胞下降、骨髓抑制等。（4）鈣磷代謝情況。比較兩組治療前后堿性磷酸酶（AKP）、血甲狀旁腺素（PTH）、血鈣、血磷。分別于掃描前、第1次、第2次治療后抽取患者5 mL空腹靜脈血，經全自動生化儀與免疫化學熒光法檢測以上指標。（5）分析AKP、PTH、血鈣和血磷水平與治療效果的相關性。

1.4 統計學處理 采用SPSS 23.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗；采用Spearman相關系數進行相關性分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 骨痛緩解情況與骨轉移癌療效 治療后，所有患者骨痛完全緩解11例，部分緩解15例，無效4例；骨痛緩解率為86.67%（26/30）。骨轉移癌治療顯效12例，有效15例，無效3例，骨轉移癌治療總有效率為90.00%（27/30）。

2.2 不良反應發生情況 治療期間，所有患者胃腸道受損2例，骨髓抑制1例，白細胞下降1例，血小板下降1例，不良反應發生率為16.67%（5/30）。

2.3 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、病程、疾病類型比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.4 兩組治療前后鈣磷代謝情況比較 治療前，兩組AKP、PTH、血鈣和血磷水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；第1次治療后，有效組PTH、AKP、血鈣和血磷水平均低于無效組（P<0.05）；第2次治療后，有效組PTH、AKP、血鈣和血磷水平均低于無效組（P<0.05）。第1、2次治療后，有效組PTH、AKP、血鈣和血磷水平均低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組治療前后AKP、PTH、血鈣和血磷水平比較（±s）

表2 兩組治療前后AKP、PTH、血鈣和血磷水平比較（±s）

表2（續）

表2（續）

2.5 鈣磷代謝指標與治療效果的相關性 PTH、AKP、血鈣和血磷水平與治療效果均呈負相關（P<0.05），見表3。

表3 鈣磷代謝指標與治療效果的相關性

3 討論

骨轉移癌引發的并發癥主要包括疼痛、高鈣血癥、脊髓壓迫、病理性骨折等，對患者生存質量造成嚴重影響[6-7]。治療骨轉移癌的主要方案有放射性核素治療、局部放射治療、雙膦酸鹽治療、全身化療以及手術等。大約2/3的骨轉移癌患者會出現難以控制的進行性骨痛癥狀，一般的化療只能起到有限的化療效果，放療在單發骨轉移癌中能發揮較好的止痛作用，但是抑制多發性骨轉移卻效果甚微[8]。骨轉移癌的治療目的是預防和治療骨轉移所致骨相關事件，在提升患者生活質量的前提下不斷延長其生存期。

當前，放射性核素治療逐漸被用于骨轉移癌的臨床診斷與治療中[9-11]。本研究結果顯示，2次治療結束后，30例患者骨痛緩解率為86.67%（26/30），治療總有效率為90.00%（27/30），不良反應發生率為16.67%（5/30）。何平等[12]報道藥物或外照射治療在出現廣泛性骨轉移癌的患者中僅能取得有限的止痛效果，但使用89Sr進行靜脈注射內照射治療，能獲得較好的止痛作用，且不良反應較少，臨床推廣應用價值較高；文獻[13]研究中云克聯合89Sr治療骨轉移癌，云克聯合89Sr治療骨轉移癌，可有效改善患者骨痛癥狀，提高治療效果；張惠玲等[14]使用89Sr實施靜脈注射內照射治療骨轉移癌，止痛效果良好，不良反應發生率低，臨床推廣價值較高，均與本研究結果一致。89Sr是發射β射線的放射性核素，在注入機體后，大部分會在骨組織中積聚，骨轉移瘤濃聚量為正常骨二十幾倍，骨轉移灶對89Sr的攝取量較骨髓吸收量呈數倍或數十倍增加，導致89Sr大量聚集于骨轉移癌病灶中。通過89Sr發射純β射線產生輻射破壞病灶、降低骨皮質張力、抑制溶骨作用，最終達到治療骨轉移病灶和緩解骨痛的效果[15]。由于89Sr半衰期較長，一般89Sr在骨轉移灶中滯留100 d左右不再代謝，在注入89Sr約3個月后，患者骨轉移灶內滯留量還是較高。因此2次使用89Sr的間隔應在3個月以上，通常注射一次能抑制前列腺素的生成，發揮鎮痛效果，一般可以維持3～5個月[16-17]。99Tc-MDP注射液是一種二磷酸鹽，具有穩定性較好的PCP鍵，能夠促使破骨細胞活性下降、抑制骨溶解，促進骨修復，維持骨代謝平衡。現代藥理學研究表明，云克注射液在消炎鎮痛方面有明確作用，可通過抑制前列腺素的產生而發揮鎮痛效果[18]。另外，云克注射液中含有一定量的放射元素锝，具有清除機體自由基和抑制癌原發病灶以及改變腫瘤細胞生存微環境的作用，聯合89Sr能發揮更好的治療效果。本研究中，第1、2次治療后，有效組PTH、AKP、血鈣和血磷水平均低于無效組；PTH、AKP、血鈣和血磷水平與治療效果均呈負相關（P<0.05）。表明經99Tc-MDP聯合89Sr治療的骨轉移癌患者，PTH、AKP、血鈣和血磷水平越高者治療效果越差，鈣磷代謝水平和核素治療效果息息相關。人體血清鈣、磷受多種因素調節，檢測機體血清鈣、磷水平能夠反映惡性腫瘤所致的骨溶解、骨破壞程度。因為89Sr所發射的β射線對腫瘤細胞有明顯的抑制作用，99Tc-MDP注射液能夠抑制破骨細胞重吸收、減輕骨溶解程度。99Tc-MDP聯合89Sr治療可以使PTH和AKP水平降低，減弱骨質溶解度，繼而促進患者的修復骨質進程，降低血鈣、血磷水平，繼而減弱對骨形成、骨吸收產生的影響，保證較好的治療有效率。

綜上所述，99Tc-MDP聯合89Sr治療骨轉移癌患者可有效緩解骨痛，抑制骨轉移，不良反應較少，鈣磷代謝水平和核素治療效果呈負相關。