血清總膽汁酸與甘膽酸水平診斷妊娠期肝內膽汁淤積癥能力的Meta分析

汪學耀,張 濤,荊成寶

（1.安康市漢濱區第三人民醫院，陜西安康 725000；2.安康市中心醫院，陜西安康 725000）

妊娠期肝內膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasia of pregnancy，ICP)是妊娠中、晚期特有的并發癥，是一種可逆的膽汁淤積性肝病，主要臨床表現為妊娠中晚期出現皮膚瘙癢、黃疸[1-2]。血清總膽汁酸（total bile acid,TBA）檢測是臨床上比較常用的早期診斷孕婦肝內膽汁淤積癥指標之一[3]。但有研究指出TBA水平變化在ICP患者的診斷及病情判斷應用中仍有不足[4]；甘膽酸（cholylglycine,CG）是膽酸和甘氨酸結合而形成的結合膽酸，ICP患者膽汁排泄障礙會導致CG在外周血循環中堆積，致使血中CG含量增高[5]，有研究發現CG是診斷和評估ICP患者早期敏感性的理想指標之一。尋找一個能夠及時準確診斷、監測預后的實驗室標記物是當前ICP治療與監測的研究熱點，然而到目前為止，就CG和TBA兩種指標哪種具有更好的診斷能力并沒有確切結論。本次分析通過檢索國內外有關TBA與CG診斷ICP的相關研究，運用meta分析對其進行系統評價，旨在比較兩種檢測指標對ICP的診斷能力。

1 材料與方法

1.1 資料來源

1.1.1 文獻來源：檢索國內外各數據庫建庫至2020年2月的相關文獻，包括：Cochrane，PubMed，Embase，CNKI，維普和萬方數據庫。檢索關鍵詞為：“膽汁淤積癥、妊娠期膽汁淤積癥、血清總膽汁酸、總膽汁酸、甘膽酸、診斷、檢測”、“intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP，total bile acid，serum total bile acid，cholylglycine”等；檢索是按照主題詞與自由詞、同義詞相結合，各檢索詞間使用布爾運算符“And，OR”連接，同時檢索相關學位論文及納入文獻的參考文獻。

1.1.2 納入和排除標準：文獻納入標準包括：①試驗研究對象為妊娠期肝內膽汁淤積癥患者；②檢測指標包含血清總膽汁酸及甘膽酸；③可直接或間接計算出四格表數據。文獻排除標準包括：①研究對象有皮膚病或其他肝膽系統疾病；②系統綜述、摘要、信件；③觀察性研究如系列病例及個案報道；④不包含待評價檢測指標；⑤無法獲取四格表數據；⑥動物試驗。

1.2 方法

1.2.1 檢索方法：由兩位研究者根據制定的納入排除標準獨立檢索，并按照制定的數據表提取相關信息。當文獻未直接提供四格表數據時，通過相應軟件計算四格表數據。當納入文獻及提取信息不一致時重新檢索、核對原文獻并通過討論達成共識，必要時由第三位研究者確定。納入研究文獻提取信息包括：第一作者及文獻發表年份、年齡、樣本量（正常/ICP）、真陽性值（true positive,TP）、假陽性值（false positive,FP）、假陰性值（false negative,FN）和真陰性值（true negative,TN）。

1.2.2 文獻評價：運用診斷精確性研究的質量鑒定標準（QUADAS-2）從4個方面評價（即病例選擇、待評價試驗、金標準和病例流程及進展情況）進行質量評價，當兩位研究者評價結果不一致時由第三個研究者進行協商達成一致。

1.3 統計學分析 采用Stata15.0軟件進行統計分析。根據雙變量混合效應模型分別對TBA，CG的靈敏度、特異度進行合并分析；繪制匯總受試者工作特征曲線（SROC），計算曲線下面積（AUC），判斷TBA，CG診斷能力強弱；通過I2判斷異質性大小（若I2＜50%，表明研究間異質性較小；若I2≥50%，表明研究間異質性較大）；通過meta回歸分析探尋異質性來源；通過Egger檢驗判斷是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初次檢索共獲得2 785篇相關文獻，剔除重復文獻335篇，閱讀文獻標題及摘要剔除不符合要求的文獻2 257篇，閱讀文獻全文剔除不符合要求文獻185篇。最后符合納入標準的文獻共8篇[6-13]。

2.2 文獻質量評價及數據提取 運用QUADAS-2對納入文獻質量進行評價。納入的8項研究中2項研究偏倚風險較低；由于各研究所采用的判斷指南不同，2項研究金標準域偏倚風險較高。

納入文獻的數據提取結果見表1。所納入的研究均未直接給出FP，FP，FN，TN值，通過陽性率、靈敏度、特異度計算得出四格表中數值。

表1 納入文獻數據提取表（n）

2.3 Meta分析結果

2.3.1 合并分析結果：合并分析各研究中TBA，CG診斷妊娠肝內膽汁淤積癥的靈敏度、特異度、SROC曲線下面積，結果分別為：靈敏度：0.81(95%CI：0.72～0.88)，0.93(95%CI：0.9～0.95)；特異度：0.93(95%CI：0.87～0.97)，0.97(95%CI：0.91～0.99)；AUC：0.93（95% CI：0.90～0.95)，0.96（95% CI：0.94～0.98)，見圖1。由此可看出CG診斷妊娠期肝內膽汁淤積癥的靈敏度、特異度及SROC曲線下面積均比TBA大。

圖1 TBA與CG診斷ICP的SROC曲線圖（右:TBA;左:CG）

2.3.2 異質性分析：TBA，CG的I2值分別為80%和41%，表明各研究間存在一定異質性。按照研究者所處地域（沿海及內陸）、研究者檢測血樣類型（空腹及餐后）、樣本量大小（小于100及大于等于100）三個作為協變量納入回歸分析，研究者檢測血樣類型及樣本量兩個因素差異無統計學意義（P＞0.05）,非異質性來源；而地域差異有可能是異質性來源的影響因素（P=0.01，差異有統計學意義）。

2.3.3 發表偏倚：由Egger檢驗結果TBA：t=0.51，P=0.625；CG:t=0.73，P=0.493可 知，TBA，CG對妊娠期肝內膽汁淤積癥的診斷均無發表偏倚。

3 討論

ICP是一種妊娠期特有疾病，以不明原因的皮膚瘙癢、肝功能異常，產后迅速消失或恢復正常為臨床特點；主要危害為早產、羊水胎糞污染，進而使圍產兒患病率及死亡率增加等。對于ICP的診斷國際上尚無統一意見，目前國內將TBA與CG[14]水平檢測作為診斷ICP最主要的實驗室指標，但研究[15]表明TBA水平檢測在臨床使用上極其受限，研究[11]表明CG對ICP的診斷能力要高于TBA。本次分析結果發現：CG,TBA均具有較高的靈敏度和特異度，與研究[16-18]結果一致,說明CG,TBA對ICP均有較強診斷能力；CG診斷ICP的靈敏度、特異度及SROC曲線面積均大于TBA，說明CG診斷ICP的能力高于TBA,與研究[11]結果相同。

CG診斷能力高于TBA，是因為ICP患者發病早期，20%患者血漿TBA水平仍然處于正常范圍內，而血清CG就已升高，且升高水平與病情嚴重程度呈正相關[16]。

本次分析中各項評價指標合并時均存在一定異質性，主要是因為地域差異造成，與研究[19]發現相同。

TBA由肝臟合成分泌入膽汁，它是一類膽烷酸的總稱；CG是主要的膽汁酸之一，當肝細胞受損傷或膽汁瘀滯代謝和循環紊亂，膽汁攝取與排泄功能下降時CG水平升高；因此許多其他肝膽系統疾病也會引起血清CG，TBA含量的升高，雖然在產前檢查CG及TBA有助于ICP的診斷，但當應用這兩個指標對ICP進行診斷時必須對其他疾病進行篩查，而本次分析所納入文獻的研究對象均排除了此類因素的影響。

本次分析的不足之處：分析所涉及的均是中國人群，因此在診斷其他國家、人種時應考慮地域、人種差異；本次研究納入文獻僅限于公開發表且被數據庫錄用的研究，不包括正在進行的研究，因此，可能存在發表偏倚。

綜上所述，TBA與CG均對ICP有診斷能力，且CG診斷能力優于TBA。