新型冠狀病毒肺炎患者血液CRP,CREA,ALB,IL-6水平檢測對疾病預后的應用價值分析

閆美田，鄭雨桐，孫艷美，欒 亮，劉 靜，田 笑，萬 楠

（1.大連醫科大學，遼寧大連 116044；2.北部戰區總醫院檢驗科，沈陽 110016； 3.吉林醫藥學院，吉林吉林 132013）

2019年12月，湖北武漢市陸續出現新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者[1-2]，并在中國多個地區及境外多個國家相繼暴發，具有極強的傳染性[3-4]。截至3月27日，我國累計確診病例81 439例、死亡病例3 300例（國家衛生健康委發布）[5]。引發COVID-19的病毒是一種新型冠狀病毒，國際病毒分類委員會將其命名為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）。嚴重的SARS-CoV-2感染者可快速引發呼吸窘迫綜合征、膿毒血癥、多臟器功能衰竭等，最終導致死亡[6-7]。但目前未見相關預測患者預后的研究，因此本研究旨在探討性別、年齡以及血液中淋巴細胞絕對值（LYMPH），C-反應蛋白（CRP）,肌酐（CREA），清蛋白（ALB），白細胞介素-6（IL-6），降鈣素原（PCT），肌酸激酶MB同工酶（CK-MB）表達水平是否與患者預后相關，并評估對預后判斷的應用價值，為COVID-19早期支持性診療和預后提供理論依據，從而降低COVID-19患者死亡率。

1 材料與方法

1.1 研究對象 經武漢泰康同濟醫院醫學倫理委員會批準，對2020年2～3月泰康同濟（武漢）醫院收治的145例COVID-19患者進行回顧性分析，根據預后情況分為治愈組和死亡組。治愈患者130例，女性72例(55.38%)，男性58例（44.62%），平均年齡59.74±15.82歲；死亡患者15例，女性7例（46.67%），男性8例（53.33%），平均年齡77.87±9.40歲。

納入標準：根據《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》臨床分型標準[6]，經實時熒光定量PCR檢測鼻咽拭子新型冠狀病毒核酸陽性,或者血清特異性IgM，IgG抗體陽性，血清IgG由陰轉陽或恢復期較急性期4倍及以上增高，并且均具有明確的流行病學史及典型的臨床癥狀和（或）肺部CT特征。

1.2 儀器與試劑 使用SysmexXN-1000全自動血細胞分析儀及配套試劑檢測LYMPH；使用普門PA-900特定蛋白分析儀及配套試劑檢測CRP；使用貝克曼AU5811全自動生化分析儀及配套試劑檢測CREA，ALB；使用羅氏Combos E602全自動電化學發光分析儀及配套試劑檢測IL-6，PCT，CKMB。

1.3 方法 抽取晨起空腹靜脈血2～5ml,嚴格按照各儀器的操作流程和試劑說明書進行LYMPH和CRP的檢測，3 500 r/min離心10 min，分離上層血清，進行CREA，ALB，IL-6，PCT和CK-MB的檢測。

各項指標正常參考值范圍：LYMPH：（1～3.2)×109/L，CRP:0～10 mg/L，CREA:49～90 μmol/L，ALB：35～55g/L，IL-6:0～7 pg/ml，PCT:0.00～0.05 ng/ml，CK-MB:0～4.87 ng/ml。

1.4 統計學分析 應用SPSS26.0軟件進行數據分析，計數資料比較采用χ2檢驗，以率表示；正態分布的計量資料比較應用獨立樣本t檢驗，以均數±標準差（±s）表示；偏態分布的計量資料比較應用U檢驗，以M(P25，P75)表示；應用多因素logistic回歸篩選死亡的獨立危險指標，再應用ROC曲線評估logistic回歸預測模型的診斷能力。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床資料 治愈組130例患者中，從發病入院到出院的中位時間9天(IQR 7.0，21.3)，最短住院時間為4天，最長為38天；死亡組15例患者，從發病入院到死亡的中位時間為9天(IQR 6.0,18.0)，最短時間為2天，最長為24天。

2.2 治愈組與死亡組性別、年齡、血液檢測結果的比較 見表1。治愈組患者中女性72例(55.38%)、男性58例（44.62%），死亡組患者女性7例（46.67%）、男性8例（53.33%），兩組性別差異無統計學意義（χ2=0.412，P＞0.05）；死亡組年齡明顯高于治愈組，兩組之間差異有統計學意義（t=-4.341,P＜0.05）,死亡組LYMPH，ALB水平明顯低于治愈組，死亡組以及CRP，CK-MB，CREA，IL-6水平明顯高于治愈組，并且兩組之間差異均有統計學意義（U=97.000～1 907.000,P＜0.01）。

表1 治愈組和死亡組性別、年齡、血液檢測結果的比較

2.3 多因素逐步logistic回歸分析 見表2。對表1差異有統計學意義的指標進行多因素逐步logistic回歸分析，篩選出CRP，CREA，ALB和IL-6四項是死亡的獨立危險因素（P＜0.05），將表2中參數進行擬合，得到CRP+CREA+ALB+IL-6四項指標聯合的回歸預測模型，公式為：0.437+0.002×CRP+0.002×CREA-0.014×ALB+0.000×IL-6。

2.4 ROC曲線的繪制 見表3,圖1。CRP，CREA，ALB，IL-6以及CRP+CREA+ALB+IL-6聯合檢測的回歸預測模型納入ROC曲線中，結果顯示CRP，CREA，ALB，IL-6以及CRP+CREA+ALB+IL-6聯合檢測的ROC曲線下面積（AUC值）分別為0.978，0.881，0.950，0.979和0.988；靈敏度分別為100%，86.7%，91.5%，100%和100%；特異度分別為93.8%，84.6%，86.7%，88.5%和95.4%；CRP，CREA，ALB，IL-6最大約登指數截止點對應的臨界值分別為22.99 mg/L，72.995 μmol/L，31.055 g/L和14.38 pg/ml。

表2 多因素逐步logistic回歸分析COVID-19患者 預后的影響因素

表3 CRP，CREA，ALB，IL-6及四者聯合檢測對于預測患者死亡的診斷效能

圖1 CRP，CREA，ALB，IL-6及四者聯合判斷預后的ROC曲線

3 討論

部分COVID-19患者病情發展極其迅速，可引起肺部和全身炎癥反應，呼吸窘迫綜合征、膿毒血癥、多臟器功能衰竭等，會嚴重威脅患者的生命安全，因此探討臨床醫生如何在診療過程中及時預測患者病情發展及預后尤為重要。

由單因素分析結果可知患者年齡、CRP，CKMB，CREA，IL-6，PCT，LYMPH和ALB在病情進展以及預后中起著一定的推動作用，但經多因素逐步logistic回歸分析，僅篩選出CRP，CREA，ALB和IL-6四項是死亡的獨立危險因素，ALB對于死亡具有負相關，CRP，CREA和IL-6對死亡具有正相關。通過ROC曲線對預測能力進一步分析,CRP+CREA+ALB+IL-6聯合的AUC值最高為0.988，表明這四項指標聯合檢測對于評估COVID-19患者預后具有相當高的診斷價值。

IL-6是一種具有廣泛功能的細胞因子，參與發熱和炎癥反應，它的表達水平升高會促進肝臟分泌CRP[8]，CRP是一種急性時相反應蛋白，在機體感染時會顯著增高，它可反映病毒所致炎性疾病的嚴重程度，并與呼吸衰竭呈正相關[9]。有研究表明嚴重的COVID-19患者大多引發腎病損傷[10]，故臨床醫生需密切關注腎臟指標，例如CREA，避免嚴重的腎損傷導致死亡；COVID-19引發的肝損傷以及發熱等應激反應會導致ALB大量消耗[11]。故CRP，CREA，ALB和IL-6可以成為很好的預示預后不良的主要標志物。

但是CREA的AUC值僅有0.881，分析其原因，血清CREA雖是急性腎損傷常用的標志物，但缺乏特異性，檢測結果易受年齡、藥物等因素的影響[12]，若CREA檢測結果再聯合其他腎臟相關指標診斷能力會有很大程度提高。

綜上所述，CRP，CREA，ALB和IL-6可作為以COVID-19患者預后的判斷指標，CRP+ALB+CRP+CREA聯合檢測能夠提高COVID-19患者預后的評估能力，可為COVID-19早期支持性診療和預后提供理論依據，從而降低COVID-19患者死亡率。