益氣養陰活血法聯合現代醫學治療早期糖尿病腎病的Meta分析

張海力 王麗麗 李靖 張婧 聶春麗 高彤彤 程亞清 張獻之 曲海順

摘要?目的：系統評價益氣養陰活血法聯合現代醫學治療早期糖尿病腎病的療效及現狀。方法：通過計算機搜索網絡數據庫有關2008—2018年的國內外益氣養陰活血法聯合現代醫學治療早期糖尿病腎病隨機對照臨床研究。納入符合標準的研究，采用revman5.3軟件進行Meta分析。結果：通過計算機搜索和手工搜索共檢索到1 574篇相關文獻，經篩選后最終納入17篇隨機對照試驗分析。結果顯示益氣養陰活血法聯合現代醫學治療早期糖尿病腎病的分組比單純運用基礎治療的分組在提高總體有效率、降低空腹血糖、糖化血紅蛋白、尿微量白蛋白、UREA、三酰甘油、總膽固醇、尿蛋白/尿肌酐（UACR）、血肌酐等水平效果更明顯，差異有統計學意義。但餐后2 h血糖差異無統計學意義。結論：益氣養陰活血法聯合現代醫學比單純應用基礎治療治療早期糖尿病腎病患者更有效，安全性高。

關鍵詞?中藥;早期糖尿病腎病;益氣養陰活血;Meta分析

Abstract?Objective：To systematically evaluate the curative effect and present situation of treating early diabetic nephropathy by nourishing qi，nourishing yin and activating blood combined with modern medicine.Methods：Firstly，a randomized controlled clinical study on the treatment of early diabetic nephropathy by combining the methods of nourishing qi，nourishing yin and activating blood at home and abroad from 2008 to 2018 was conducted through a computer search network database.The studies meeting the standards were included，and Meta analysis was conducted with revman5.3 software.Results：A total of 1 574 related literature were retrieved through computer search and manual search，and 17 randomized controlled trials were finally included for analysis after screening.Meta analysis results showed that the invigorating qi，nourishing yin and activating blood circulation method combined modern medicine in the treatment of early diabetic nephropathy group has more obvious effects than just using the treatment group in improving overall effectiveness，reducing fasting blood glucose，glycosylated hemoglobin，urine trace albumin，UREA，triglycerides，total cholesterol，urinary albumin/creatinine（UACR）in urine and serum creatinine level effect.The difference was statistically significant.However，there was no statistically significant difference in postprandial blood glucose at 2 hours.Conclusion：The method of invigorating qi，nourishing yin and activating blood circulation combined with modern medicine is more effective and safe than simple basic treatment in treating early diabetic nephropathy patients with deficiency of both qi and yin and blood stasis，which has high security and is worthy of promotion and application.

Keywords?Traditional Chinese medicine; Early diabetic kidney disease; Replenishing qi; Nourishing yin and promoting blood circulation; Meta analysis

中圖分類號：R255.4;R259文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.21.015

糖尿病腎臟病（Diabetic Kidney Disease，DKD）是糖尿病常見的微血管并發癥之一，是導致終末期腎病（End-stage Renal Disease，ESRD）的主要原因。全球糖尿病發病率顯著增長[1]，2017年國際糖尿病聯合會（International Diabetes Federation，IDF）發布了全球糖尿病地圖[2]，結果顯示11個成年人中有1個目前患有糖尿病，比2015年增加了1 000萬，我國2013年流行病學調查顯示為10.4%[3]。而由糖尿病帶來的眼睛、心臟、腎臟、神經和足的一系列并發癥也將逐年增長，預計到2045年將影響近7億人。而DKD是終末期腎病（ESRD）的主要病因，在發達國家約占50%[1]，我國約20%～40%的糖尿病患者合并糖尿病腎病，DKD現已成為慢性腎病（CKD）和終末期腎病的主要原因[4]。且其巨額的醫療費用給社會、政府及家庭帶來的巨大負擔，應高度重視本病的發生和發展。

DKD通常是根據尿蛋白/尿肌酐（UACR）增高或估算腎小球濾過率（eGFR）下降、同時排除其他慢性腎臟病而做出的臨床診斷[4]。而在DKD的發展過程中，發病率高，但因起病隱匿，臨床癥狀多不典型，故臨床上常存在漏診、誤診，或發現時處于晚期的狀況，錯過最佳治療時機，而大多數學者公認DKD在早期是可逆的。現代醫學主要采用改變生活方式，如減重、堅持糖尿病飲食、戒煙酒等，控制血壓、血糖、血脂，甚至采用腎臟移植或替代治療療法等，這些治療手段取得了一定的治療效果，但是也存在一定問題。而中醫藥在改善癥狀，輔助平穩降壓、降糖、降脂，改善腎功能，預防DKD病情進展等方面均取得較好的療效。因此發揮中西醫各自的優勢，使中藥與西藥聯合應用發揮最大療效。有許多臨床研究人員使用中醫藥聯合現代醫學手段治療DKD患者，并施行了眾多臨床隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）。但由于各個研究觀察結局指標不一，研究質量參差不齊，且大多樣本量小，難以為臨床提供可靠的指導依據。因此本研究將基于循證醫學遵循科學證據的研究方法，綜合各臨床研究結果，對國內有關中藥湯劑結合西藥治療DKD的RCT研究進行Meta分析，以期為臨床實踐提供客觀可靠的參考。

1?資料與方法

1.1?文獻檢索

運用計算機在所選數據庫中根據納入文獻標準檢索文獻。所選數據庫萬方數據知識服務平臺、維普咨詢中文期刊服務平臺、中國知網數據庫、Pubmed、Springer電子期刊及電子圖書、Sinomed、手動檢索及其他數據庫。檢索時間均從2008年1月1日至2018年12月31日。

1.2?納入標準

1.2.1?研究類型?納入的文獻主要研究方法為隨機對照試驗。語種為中文與英文。

1.2.2?研究對象?西醫明確診斷為糖尿病腎病，分期為Mogensen分期I-III期，且中醫診斷為氣陰兩虛挾瘀型的患者。

1.2.3?干預措施?觀察組干預措施主要為益氣養陰活血法聯合現代醫學基礎治療，包括生活方式干預、控制飲食、降壓、降糖、降脂、RAAS系統阻滯劑等藥物。對照組主要為西醫基礎治療等。

1.2.4?質量評價標準?根據改良JADAD量表評分，其中1～3分為低質量文獻，4～7分為高質量文獻。對納入的文獻進行發表偏倚評估，評估標準包括：1）隨機順序產生的方法是否合適;2）是否實施分配隱藏;3）是否使用盲法;4）報告數據是否完整;5）是否存在選擇性報告;6）是否存在其他偏倚。根據所選結果將會出現低風險偏倚、高風險偏倚以及風險偏倚不確定，將最終結果繪制成風險偏倚圖。

1.3?排除標準?1）非隨機對照試驗，動物實驗，細胞實驗，綜述性研究，針灸、中藥灌腸、中成藥等非中藥湯劑治療方法;2）資料及信息不全;3）樣本量小;4）不符合納入標準;5）原始文獻設計不規范，研究方法不當，嚴重違背倫理原則及明確低質量文獻等。

1.4?診斷標準?西醫診斷標準：主要參考NKF-K/DOQ指南推薦的糖尿病腎病診斷標準：即在大部分糖尿病患者中，出現以下任何一條均考慮腎臟損傷是由糖尿病引起的：1）大量蛋白尿;2）糖尿病視網膜病變并伴微量蛋白尿;3）在10年以上糖尿病病程的中出現持續微量蛋白尿。病理學上認為腎小球系膜增生，基底膜增厚和K-W結節，是糖尿病腎病的特征性表現。I期：腎小球高濾過期。腎小球濾過率（Glomerular Filtration Rate，GFR）增高，腎體積增大，尿檢無白蛋白，無病理組織學損害，腎血流量、腎小球毛細血管灌注及內壓均增高。II期：正常白蛋白尿期。UAER正常，GBM增厚，系膜基質増加，腎小球濾過率多高于正常。III期：早期糖尿病腎臟病。UAER持續在20～200 μg/min或30～300 mg/24 h。GBM增厚，系膜基質增加明顯，出現腎小球結節型和彌漫型病變及小動脈玻璃樣變，腎小球荒廢開始出現。IV期：臨床糖尿病腎病或顯性糖尿病腎病。UAER持續>200 μg/min或尿蛋白>0.5 g/24 h，血壓增高，水腫出現。腎小球荒廢明顯，GFR開始下降。V期：終末期腎功能衰竭。GFR<10 mL/min。腎小球廣泛荒廢，血肌酐、尿素氮增高，伴嚴重高血壓、低蛋白血癥和水腫等。

中醫診斷標準：參照《糖尿病腎病中醫診療標準》[5]。主癥：神疲乏力;咽干口渴、五心煩熱;舌紫暗或有瘀斑、苔少。次癥：氣短懶言;自汗;肢體麻木或刺痛;口唇色暗或顏面瘀斑;脈沉或澀細無力。主癥必備加2項次癥。

1.5?資料提取?檢索出文獻的標題與摘要，先由兩名評價員各自單獨篩查，排除明顯不符合納入標準的研究。對可能符合標準的通讀全文，再根據納排標準，最終獲取納入文獻，兩名評價員共同制定篩選表格及資料提取表。篩選時如遇分歧，先由兩名評價員共同商討，若無法達成一致意見，則邀請第三方進行判斷。

1.6?統計分析?采用Cochrane網站開發的RevMan5.3軟件對符合本次研究的文獻中所需要的數據進行Meta分析。

2?結果

2.1?文獻檢索結果?首先通過計算機檢索國內外中西醫結合治療早期糖尿病腎病氣陰兩虛挾瘀型的相關隨機對照臨床研究共1 574篇。其次根據標題及摘要剔除重復文獻、動物實驗文獻，細胞實驗文獻及采用非中藥湯劑治療（包括針灸、中藥灌腸、僅用西藥等治療手段）的文獻共計1 441篇。剩余133篇文獻通過全文仔細閱讀，剔除數據指標不完整，非隨機對照試驗及明顯低質量文獻等116篇，最終納入17篇隨機對照試驗進行分析。

2.2?納入研究表?本次研究共納入17篇隨機對照試驗文獻[6-22]，文獻發表時間從2008年1月1日至2018年12月31日，總樣病例數為1 299例，其中觀察組651例，對照組648例，觀察組均為益氣養陰活血法聯合現代醫學基礎治療，對照組為常規治療（包括生活方式干預、控制飲食及降壓、降糖、降脂、RAAS系統阻滯劑等藥物等），療程為4周至12周。4項研究明確報告未發現不良反應[7，9，15，18]，余13項研究未報告是否存在不良反應。見表1。

2.3?納入研究質量評估

文獻質量評估步驟由兩位接受過培訓的研究者分別獨立完成，如果發生意見分歧的情況，則通過討論或第三方評判達成一致意見。最終得出結果為：17篇納入的文獻[6-22]均敘述使用隨機分組，其中有7篇選用恰當的隨機方法[6，8，11，14-15，17-18]，即隨機數字表法，余下10項研究均為僅提及隨機[7，9-10，12-13，16，19-22]。17篇文獻中均未提及隨機隱藏方法，均未采用盲法，報告結局數據是否完全未敘述，均未發現涉及選擇性報告，僅1篇文獻[15]提及脫落病例，但未敘述脫落原因。根據改良JADAD評分評價所納入文獻，發現僅1篇高質量文獻[15]，得分為5分，其中7篇文獻得分為3分，9篇文獻得分為2分，此16篇均為低質量文獻。見表2。

2.4?偏倚風險評價

17篇納入的文獻均敘述使用隨機分組[6-22]，其中有7篇使用隨機數字表法[6，8，11，14-15，17-18]，屬于低風險偏倚，而其余10篇僅提到運用隨機方法[7，9，10，12-13，16，19-22]，但未具體敘述，不清楚偏倚風險。17篇文獻均未敘述分配隱藏方案，均未敘述采用參與者盲法及結果盲法，屬于高風險偏倚。17篇文獻[6-22]報告結局數據完整，均未發現選擇性報告，屬于低風險偏倚。1篇文獻[15]其他偏倚屬低風險偏倚，余16篇文獻[6-14、16-22]其他偏倚均不清楚。見圖1，圖2和表2。

2.5?Meta分析結果

2.5.1?總體有效率的Meta分析

17篇納入的研究中有14篇敘述了觀察組與對照組治療早期DKD中關于總體有效情況的比較[8，10-22]。異質性分析的指標為：P=0.99，I2=0%，14項研究之間的異質性比較小。OR=3.75，95%CI2.56，5.48，P<0.000 01，觀察組比對照組總體有效率高，差異有統計學意義。見圖3。

2.5.2?空腹血糖（FBG）

17篇納入的研究中有11篇敘述了關于改善患者FBG水平情況的比較[6-10，13，16，19-22]。異質性分析的指標為：P=0.26，I2=20%，I2<50%，且P>1，11項研究之間的異質性比較小，選用固定效應模型分析，MD=-0.18，95%CI=-0.27，-0.25，P=0.000 1，觀察組對于降低FBG效果更好，差異有統計學意義。見圖4。

2.5.3?餐后2 h血糖（2 hPBG）

17篇納入的研究中有6篇敘述了改善患者2 hPBG水平情況的研究[7-10，21-22]。異質性分析的指標為：P=0.36，I2=9%，說明6項研究之間的異質性比較小，可選用固定效應模型分析，MD=-0.24，95%CI=-0.49，0.01，P=0.06，差異無統計學意義。在降低2 hPBG水平方面對照組和觀察組差異無統計學意義。見圖5。

2.5.4?糖化血紅蛋白（HbA1c）

17篇納入的研究中有7篇敘述了在改善患者HbA1c水平方面的比較[7-8，10，19-22]。異質性分析的指標為：P=0.15，I2=36%，說明7項研究之間的異質性比較小，可選用固定效應模型分析，MD=-0.22，95%CI=-0.33，-0.11，P<0.000 1，觀察組對于降低早期DKD患者HbA1c水平優于對照組，差異有統計學意義。見圖6。

2.5.5?尿微量白蛋白（U-mALB）

17篇納入的研究中有4篇敘述了改善患者U-mALB情況的比較研究[6-7，11，19]。異質性分析的指標為：P=0.31，I2=17%，說明4項研究之間的異質性比較小，可選用固定效應模型分析。但因尿微量白蛋白的單位各項研究有所不同，如μg/min、mg/L，故選用SMD分析結果，SMD=-1.04，95%CI=-1.32，-0.77，P<0.000 01，觀察組降低U-mALB水平方面優于對照組，差異有統計學意義。見圖7。

2.5.6?尿白蛋白排泄率（UAER）

17篇納入的研究中有10篇敘述了改善患者尿微量白蛋白情況的比較研究[6，9，12-14，18-22]。但是由于不同醫院或不同研究者對于該項指標的檢測方法不同，測量單位不同，將其單位統一后，所得異質性結果仍較大。故以不同單位區分，對研究進行亞組分析，選用隨機效應模型，結果選用SMD分析。異質性分析的指標為：P=0.34，I2=0%，SMD=-1.05，95%CI-1.96，-1.05，P<0.000 01，在降低UAER水平方面觀察組明顯優于對照組，差異有統計學意義。見圖8。

2.5.7?三酰甘油（TG）

17篇納入的研究中有8篇敘述了改善患者三酰甘油（TG）情況的比較研究[7-8，11，13-15，19，21]。異質性分析的指標為：P<0.000 1，I2=79%，說明8項研究之間的異質性比較大，閱讀文獻后未發現明顯的異質性來源，故選用隨機效應模型。MD=-0.48，95%CI=-0.70，-0.25，P<0.000 1，觀察組在降低三酰甘油明顯優于對照組，差異有統計學意義。見圖9。

2.5.8?總膽固醇（TC）

17篇納入的研究中有9篇敘述了改善患者總膽固醇（TC）水平的比較研究[7-8，11，13-15，19-21]。異質性分析的指標為：P<0.000 1，I2=89%，說明9項研究之間的異質性比較大，閱讀文獻后未發現明顯的異質性來源，故選用隨機效應模型。MD=-0.68，95%CI=-1.04，-0.33，P=0.000 1，觀察組較對照組更能降低患者TC水平，差異有統計學意義。見圖10。

2.5.9?尿蛋白/尿肌酐（UACR）

17篇納入的研究中有3篇述了2組改善患者尿蛋白/尿肌酐（UACR）情況的比較研究[7，10-11]。異質性分析的指標為：P=0.29，I2=18%，說明3項研究之間的異質性比較小，可選用固定效應模型分析。但因UACR的單位各項研究有所不同，故選用SMD分析結果，SMD=-0.46，95%CI=-0.79，-0.14，P=0.006，觀察組對于降低患者UACR水平優于對照組，差異有統計學意義。見圖11。

2.5.10?血肌酐（SCr）

17篇納入的研究中有7篇敘述了2組對于改善患者血肌酐（SCr）情況的比較[7，10，13，18-19，21-22]。異質性分析的指標為：P<0.000 01，I2=91%，7項研究之間的異質性比較大，閱讀文獻后未發現明顯的異質性來源，故選用隨機效應模型。MD=-10.66，95%CI=-19.37，-1.94，P=0.002。觀察組對于降低SCr水平優于對照組，差異有統計學意義。見圖12。

2.6?發表性偏倚漏斗圖

采用“倒漏斗”圖對發表偏倚進行分析，總體來看漏斗圖大致呈正態分布，存在較小的發表偏倚。

3?討論

DKD是糖尿病常見的危害較大的慢性并發癥之一，而DKD的發病機制尚未完全明確，根據當前研究認為其與遺傳易感性、糖代謝及脂代謝紊亂、長期高血壓、血流動力學改變、炎性反應、腎素-血管緊張素系統（RAS）活性增強、細胞因子等因素有關。其中有研究發現腎血流阻力增加是糖尿病腎病發病的獨立危險因素[23-25]，Saif等[26]發現DKD患者腎內血管阻力明顯高于健康對照組，且毛細血管壓力升高可能損害腎小球內皮細胞、上皮細胞和系膜細胞，從而引起并促進DKD的進展[27]，而內皮損傷會繼發性激活凝血系統而導致高凝狀態[28]。魏連波[29]總結各項相關研究后得出結論，血流動力學改變、高脂血癥、免疫損傷及利尿劑使用等也可促進高凝狀態和血栓形成。且研究發現DKD患者中常表現為血液黏稠度增加。這些都與中醫學中“血瘀”理念甚為相似。鞠建偉[30]研究發現腎臟病發展為不同程度的硬化纖維化的過程也是血瘀證的發展過程。因此血瘀與DKD的發生發展有著密切的聯系。

此外，炎性反應是DKD發生的又一機制，是導致DKD進一步加重的危險因素，是引起胰島素抵抗與胰島B細胞功能缺陷的重要因素[31]。張圭等[32]總結認為炎性反應遞質在DM患者機體中的高表達是引發腎病的重要原因。且研究表明炎性反應與血管內皮損傷也是相關的，炎性反應遞質是DKD大血管病變的重要因素，可誘導血管內皮細胞功能損傷，加之高血糖、高血脂等因素也會使血管內皮功能損傷加重[31-34]，從而加重高凝狀態，進一步加重病情。

中醫學古籍對糖尿病腎病的病名并無明確記載，可歸為“虛勞”“腎勞”“水腫”“尿濁”“腰痛”“關格”等范疇內。對于其病因病機諸多醫家看法不一，但大多數醫家認為氣陰兩虛瘀血阻絡是糖尿病腎病的基本證型之一，氣陰兩虛是疾病的基本病機，而血瘀貫穿疾病發展的始終。如劉冰等[35]認為氣陰兩虛是病機關鍵，并因虛致實，終致濕濁、痰濁、血瘀等;王憲波等[36]認為腎虛血瘀是主要證候，其病因為氣陰兩虛，瘀阻經脈。于文平和秦艾琳[37]認為氣陰兩虛是本病加重的根本條件和基本病機，發展離不開血瘀和濕濁。李鋒等[38]認為氣虛、血瘀、濕毒是造成腎小球硬化的主要原因。吳以嶺等[39]認為消渴腎病的發病基礎為氣陰兩虛，主要病理環節是絡脈瘀阻。張再康等[40]認為消渴病的基本病機是陰津虧虛、燥熱偏盛，氣虛血瘀證是消渴腎病的基本證型貫穿始終。朱成英等[41]認為氣陰兩虛，瘀血阻絡貫穿DKD始終。鄧德強等[42]認為本病是消渴病日久，治不得法，久病入絡，在氣陰兩虛或陰陽俱虛基礎上，熱、痰、郁、瘀互結，形成微型癥瘕的結果，氣陰兩虛挾瘀為本病的基本病理表現。王曉蘊等[43]認為氣陰兩虛夾瘀為早期DKD的基本病機。王文靜[44]通過臨床觀察發現炎性反應遞質在氣陰兩虛挾瘀型DKD患者中高表達。研究氣陰兩虛動物模型發現氣陰兩虛證常伴有血瘀[45]。

由此可見，在消渴病腎病發病過程中，氣陰兩虛是其基本證型，而血瘀貫穿疾病發展始終。宋光明等[31]認為，這一過程與炎性反應遞質介導白細胞在炎性組織或粥樣硬化區浸潤，造成相應血管阻塞和內皮細胞損傷，促進ECM的沉積和基質擴張，增加蛋白尿，使系膜細胞結構和形態發生改變，導致腎臟纖維化，硬化病理改變的某些環節是一致的。

治療方面，中醫常用的藥物包括黃芪、當歸、人參、生地黃、山藥、丹參、牡丹皮、川芎等，這些藥物均在現代藥理學研究中證實其在促進受損腎細胞恢復，抑制致病因子表達，減緩高凝狀態、改善糖脂代謝等方面有顯著療效。

現代醫學對于本病的治療也起到了不可替代的作用，但是其同時也會出現一些不良反應。諸多研究表明單純應用中藥或者現代醫學的治療手段，效果均不如兩者聯合應用。因此，綜合臨床上應用益氣養陰活血法治療DKD早期患者的臨床研究，系統評價中醫在治療本病中的具體療效提供相應的循證醫學證據，對于中醫藥在全球范圍內的推廣，中醫藥治療效果的科學評價等方面起著重要作用，同時也是廣大糖尿病腎病患者治療方法的新突破。

4?不足與展望

雖然本研究歸納多項臨床對照試驗研究，肯定了益氣養陰活血法在治療早期糖尿病腎病中的重要作用，但本研究也存在很多不足：1）本次納入研究文獻質量較低，根據改良JADA評分測得結果，僅一篇高質量文獻，其余皆為低質量文章，影響研究結果的科學性;2）語種僅限中文和英文，偏倚風險較大;3）所納入文獻雖均提及使用隨機分組，但僅有8篇選擇恰當的隨機分配方法，其余均未提到具體隨機方法，且均未提及隨機隱藏方法及盲法，僅一篇提及脫落情況，這些都會降低Meta分析的整體質量;4）僅有4項研究對不良反應進行了敘述，但描述較為簡略，僅大致敘述未出現不良反應，安全性評價結果不可靠;5）部分文獻中對于某項研究結果，如空腹血糖、餐后2 h血糖、血肌酐等結果僅敘述為差異無統計學意義，并無具體數值描述，因而無法進行Meta分析數據統計，影響結果的客觀性和科學性。

本Meta分析結果顯示，益氣養陰活血法聯合現代醫學基礎治療比較單純應用基礎治療治療早期糖尿病腎病氣陰兩虛挾瘀型患者，在提高總有效率，降低血肌酐、三酰甘油、膽固醇及尿蛋白/尿肌酐水平、減少尿微量白蛋白以及改善尿微量白蛋白排泄率等方面，療效突出，差異有統計學意義。在改善餐后2 h血糖水平上，2組差異無統計學意義。但由于本次納入文獻質量普遍不高，未來更需要大樣本，研究質量更高，多中心，研究設計更嚴謹的隨機對照試驗，以期對益氣養陰活血法聯合現代醫學治療早期糖尿病腎病的效果有更準確、客觀的評估。

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（2019-08-19收稿?責任編輯：楊覺雄）