基于循證藥學評價鞘內注射右美托咪定對剖宮產術腰麻期間不良反應的預防效果

劉紅輝，鄧芳文，孫德貴，胡建華，廖國平

(常寧市中醫醫院，湖南 常寧 421500)

腰麻是蛛網膜下腔麻醉和脊椎麻醉的簡稱，即將局麻藥物經腰椎間隙注入蛛網膜下腔，阻斷部分脊神經的傳導，從而引起相應支配區域的麻醉作用。腰麻已成為剖宮產術中最常用的麻醉方法，因其易于操作，對人體的生理功能影響較小，可使患者在手術過程中保持清醒，避免了全身麻醉的風險[1-2]。盡管腰麻在剖宮產術中比全身麻醉(簡稱全麻)更安全，但其仍存在一些威脅產婦和新生兒生命安全的嚴重不良反應，主要包括寒戰、惡心嘔吐、心動過緩和低血壓等[3-5]。寒戰會影響產婦的新陳代謝，并引起耗氧量增加，導致心腦血管疾病的風險增加，同時由于缺氧、外周血管阻力增加，也可能發生二氧化碳潴留和代謝性酸中毒[3]。在剖宮產術中，惡心和嘔吐可能使胃內容物被誤吸入肺，從而導致吸入性肺炎[4]。腰麻可能會導致孕婦發生低血壓，從而導致胎盤血液供應減少，最終使胎兒缺氧和酸中毒[5]。為了提高剖宮產術腰麻的安全性，臨床上主要采取一些麻醉佐劑，例如新型的α2腎上腺素激動劑—右美托咪定[6]。右美托咪定有靜脈注射或鞘內注射兩種給藥途徑，但是何種給藥途徑更優仍存在一些爭議。研究發現靜脈注射右美托咪定可能會導致血流動力學不穩定[7]，因此，認為鞘內注射右美托咪定更安全。目前，臨床發現鞘內注射右美托咪定對剖宮產術腰麻期間不良反應的預防效果較好，但尚缺乏統計學數據評估。本研究基于循證藥學的薈萃分析方法(Meta分析)，收集國內外公開發表的關于鞘內注射右美托咪定對剖宮產術腰麻期間不良反應預防效果的文獻[均是采用隨機對照試驗(RCT)方法進行研究的文獻]，以進一步評估鞘內注射右美托咪定對剖宮產術腰麻期間不良反應的預防效果，以期為臨床用藥提供數據支持。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索PubMed，EMBASE，The Cochrane Library和中國知網，收集鞘內注射右美托咪定對剖宮產術腰麻期間不良反應預防效果的RCT，檢索時限為1990年1月—2020年3月。中文數據庫檢索詞為剖宮產術、右美托咪定和腰麻等；英文數據庫檢索詞為cesarean section，dexmedetomidine和spinal anesthesia等。

1.2 納入及剔除標準

納入標準：國內外于1990年1月—2020年3月發表的關于鞘內注射右美托咪定對剖宮產術腰麻期間不良反應預防效果的RCT；研究結局包括以下任一指標：寒戰、惡心嘔吐、心動過緩和低血壓發生率等。剔除標準：重復發表的研究或者不符合上述納入標準的研究。

1.3 文獻篩選和數據提取及質量評價

按照納入與排除標準進行初篩，然后對可能符合納入標準的文獻進行二次篩選，提取以下內容。第一，基本信息：題目、第一作者、發表時間、研究國家和例數等；第二，干預措施：干預組麻醉方案和對照組麻醉方案等；第三，各項結局指標：寒戰、惡心嘔吐、心動過緩和低血壓發生率等。參考Jadad評分標準[8]對以下6個方面進行方法學質量評價，包括隨機序列的產生、分配方案隱藏、盲法的實施、結局資料的完整性、選擇性報告、其他偏倚。文獻篩選、數據提取及質量評價均由兩名研究者獨立完成并進行交叉核對，如遇分歧雙方討論或參考第三方意見最終達成一致。

1.4 統計學方法

利用Revman 5.3軟件進行Meta分析。采用相對危險度(RR)及其95%置信區間(CI)表示效應量大小。對研究結果間的異質性采用χ2檢驗，檢驗水平為α=0.05，同時采用I2對異質性進行定量分析，當P≥0.05和I2≤50%時，認為研究結果間統計學異質性較小，采用固定效應模型；當P<0.05和I2>50%時，認為研究結果間統計學異質性較大，采用隨機效應模型。

2 結 果

2.1 納入文獻

共檢索文獻52篇，去除重復文獻，閱讀題目和摘要及全文，最終納入4項RCT[9-12]，共278 例患者。4項RCT均為2016年以后公開發表，其基本特征見表1。4項RCT[9-12]經過Cochrane偏倚風險評估工具評估，均具有較低的偏倚，具體的質量評價指標見圖1。

Adequate squenece Generation 為隨機序列的產生；Allocation concealment為分配方案隱藏；Bllinding為盲法；Incomplete outcome data addressed為結果數據發表不完整；Free of selective reporting為無選擇性報告；Free of other bias為無其他偏倚

表1 納入研究的基本特征

2.2 Meta分析結果

2.2.1 對寒戰的影響

共納入4個RCT[9-12]，Meta分析結果顯示：右美托咪定組寒戰發生率顯著低于對照組[RR=0.40，95%CI(0.25～0.65)，P=0.000 2](見圖2)；各研究之間進行異質性檢驗結果顯示無異質性(P=0.29；I2=19%)，采用固定效應模型分析。

Study or Subgroup為研究或分組；Risk Ratio為風險比率；Events為有效例數；Total為總例數；Weight為權重；M-H，Fixed，95%CI為M-H法固定效應模型95%可信區間；Total(95%CI)為95%可信區間；Total events為合計；Heterogeneity為異質性檢驗；Test for overall effect為總體效果檢驗

2.2.2 對惡心嘔吐發生率的影響

共納入4個RCT[9-12]，Meta分析結果顯示：右美托咪定組惡心嘔吐發生率與對照組比較，差異無統計學意義[RR=1.08，95%CI(0.68～1.71)，P=0.74](見圖3)；各研究之間進行異質性檢驗結果顯示無異質性(P=0.99；I2=0%)，采用固定效應模型分析。

Study or Subgroup為研究或分組；Risk Ratio為風險比率；Events為有效例數；Total為總例數；Weight為權重；M-H，Fixed，95%CI為M-H法固定效應模型95%可信區間；Total(95%CI)為95%可信區間；Total events為合計；Heterogeneity為異質性檢驗；Test for overall effect為總體效果檢驗

2.2.3 對心動過緩的影響

共納入3個RCT[9-11]，Meta分析結果顯示：右美托咪定組心動過緩發生率與對照組比較，差異無統計學意義[RR=1.33，95%CI(0.31～5.76)，P=0.70](見圖4)；各研究之間進行異質性檢驗結果顯示無異質性(P=0.28；I2=16%)，采用固定效應模型分析。

Study or Subgroup為研究或分組；Risk Ratio為風險比率；Events為有效例數；Total為總例數；Weight為權重；M-H，Fixed，95%CI為M-H法固定效應模型95%可信區間；Total(95%CI)為95%可信區間；Total events為合計；Heterogeneity為異質性檢驗；Test for overall effect為總體效果檢驗

2.2.4 對低血壓發生率的影響

共納入3個RCT[10-12]，Meta分析結果顯示：右美托咪定組低血壓發生率與對照組比較，差異無統計學意義[RR=0.78，95%CI(0.59～1.03)，P=0.08](見圖5)；各研究之間進行異質性檢驗結果顯示無異質性(P=0.16；I2=46%)，采用固定效應模型分析。

Study or Subgroup為研究或分組；Risk Ratio為風險比率；Events為有效例數；Total為總例數；Weight為權重；M-H，Fixed，95%CI為M-H法固定效應模型95%可信區間；Total(95%CI)為95%可信區間；Total events為合計；Heterogeneity為異質性檢驗；Test for overall effect為總體效果檢驗

3 討 論

本Meta分析最終納入4項RCT，共計278 例患者。結果發現右美托咪定組寒戰發生率顯著低于對照組；而右美托咪定組惡心嘔吐、心動過緩和低血壓發生率與對照組比較，差異無統計學意義。提示鞘內注射右美托咪定可顯著降低剖宮產術腰麻期間的寒戰發生率，但對惡心嘔吐、心動過緩和低血壓等不良反應無影響。右美托咪定是一種混合型阿片受體激動—拮抗劑，主要通過結合和激活κ受體發揮抗抽搐作用，在臨床上作為麻醉佐劑，可增強麻醉效果，并減少麻醉相關不良反應[13]。研究表明剖宮產術腰麻期間的寒戰發生率可高達55%[14]，術中寒戰導致氧氣消耗的增加和二氧化碳的產生，對母親的生理功能有一定影響。剖宮產術腰麻期間發生寒戰的誘因仍不清楚，推測可能與熱量流失、抑制人體的溫度調節機制和體內熱量重新分配有關。右美托咪定可調節中樞體溫調定點，引起血管收縮，從而減少寒戰[15]。本研究的結論與上述研究[15]基本一致。盡管鞘內注射右美托咪定可有效減少剖宮產術腰麻期間寒戰的發生率，但其可能引起呼吸抑制[16]，需要特別注意。剖宮產術腰麻期間惡心和嘔吐的誘因仍不清楚。有研究[2]認為在剖宮產術腰麻期間，交感神經阻滯、低血壓、內臟牽引所致的迷走神經反射等均為惡心和嘔吐的主要誘因，而低血壓是最主要誘因。Yousef等[13]發現鞘內注射右美托咪定不會增加低血壓發生率，與本研究結論一致，提示鞘內注射右美托咪定不會引起惡心和嘔吐發生率的升高。研究發現[17]鞘內注射阿片類藥物可以增強麻醉效果，但同時也會導致剖宮產術腰麻期間惡心和嘔吐發生率顯著升高。還有研究[18]發現右美托咪定可有效減少剖宮產術中阿片類藥物用量，進一步減少惡心和嘔吐的發生率。上述研究恰好解釋了鞘內注射右美托咪定不會增加剖宮產術腰麻期間惡心和嘔吐的發生率，與本研究結論一致。靜脈注射右美托咪定可能會導致低血壓和血流動力學不穩定[19]，其主要發生機制為右美托咪定是一種α2腎上腺素激動劑，具有一定的中樞降壓作用[20]。因此，對于存在循環功能障礙的孕婦，需謹慎采用靜脈注射右美托咪定[21]。腰麻引起低血壓的發生機制為鞘內注射局麻藥會引起交感神經阻滯。而在給予高劑量局麻藥時，加用低劑量的α-2腎上腺素激動劑(右美托咪定)不會影響相鄰的交感神經，從而對低血壓發生率無影響[22]。上述研究與本研究結論一致。

研究發現[23]靜脈注射右美托咪定可引起壓力反射介導的心動過緩，而本研究發現右美托咪定組剖宮產術腰麻期間心動過緩發生率并未增加，這可能是由于鞘內注射右美托咪定對壓力反射介導的變化影響較小。本Meta分析仍存在一定的局限性：納入研究總樣本量為278 例，樣本量較小，易導致一定的發表偏倚；所納入的研究并非全部為低風險，可能引起發表偏倚；所納入的研究中右美托咪定劑量均為5 μg，缺少對不同劑量右美托咪定的研究。上述局限性可能影響本研究的可信度。因此，需要更多大樣本量的多中心、隨機化、雙盲的對照試驗來進一步證實鞘內注射右美托咪定對剖宮產術腰麻期間的寒戰、惡心嘔吐、心動過緩和低血壓等不良反應的預防效果。