高分子鍵合血管阻斷劑與BLZ945納米藥物協同治療腫瘤

王 月， 沈 娜， 衛 琦， 湯朝暉

（1. 中國科學院長春應用化學研究所，長春 130022；2. 中國科學院大學，北京 100049）

血管阻斷劑（VDAs）在癌癥治療中的巨大潛力引起了越來越多的關注[1-4]?？灯杖鹜×姿岫c（CA4P）是一種具有代表性的小分子血管阻斷劑前藥，曾進行臨床III期試驗，其可以選擇性地靶向已建立的腫瘤脈管系統，導致腫瘤內部缺乏氧氣和營養的供給，從而引發大面積腫瘤壞死[5-8]。聚（L-谷氨酸）接枝聚乙二醇單甲醚/康普瑞汀A4（C-NPs）是一種血管阻斷劑納米前藥，它將CA4P的活性成分康普瑞汀A4（CA4）鍵合到載體上，借助納米粒子的瘤內低滲透性，使CA4主要分布在血管周圍，較CA4P具有增強的腫瘤血管靶向性；又由于CA4的作用靶點是血管內皮細胞，C-NPs的療效顯著優于CA4P[9-11]。C-NPs具有顯著的抗腫瘤療效和應用前景，然而報道表明其可導致腫瘤M2型腫瘤相關巨噬細胞（M2-TAMs）浸潤[12]。M2-TAMs與不良預后相關，在腫瘤血管生成、發展、轉移、免疫抑制和治療耐藥性中起著至關重要的作用[13,14]。M2-TAMs的增多，導致C-NPs治療后腫瘤復發，限制了其應用。因此，調控M2-TAMs介導的腫瘤免疫抑制微環境，有助于提升C-NPs的抗腫瘤療效。

BLZ945是一種高度選擇性的集落刺激因子-1受體（CSF-1R）抑制劑，其通過阻斷腫瘤細胞分泌的集落刺激因子-1（CSF-1）與CSF-1R的結合來降低M2-TAMs的比例[15,16]。Pyonteck等[17]報道通過BLZ945抑制CSF-1/CSF-1R信號通路能夠大幅度降低M2-TAMs的數量，并促進腫瘤浸潤CD8+T細胞，共同抑制腫瘤生長。因此，BLZ945有望調控腫瘤免疫微環境，增強C-NPs抗腫瘤療效。然而，CSF-1R在腫瘤微環境中廣泛表達，不僅在M2-TAMs上表達，在單核吞噬系統中大多數細胞上也高表達，使得BLZ945這種小分子CSF-1R抑制劑容易脫靶[18]，甚至誘發肝臟毒性[19]?！?br>