腦小血管病血清炎癥因子表達變化的研究進展

郭一鳴，尹昌浩

(1.牡丹江醫學院 研究生院，黑龍江 牡丹江 157011； 2.牡丹江醫學院附屬紅旗醫院 神經內四科,黑龍江 牡丹江 157011)

目前，與腦大動脈疾病相比，有關腦小血管病(small vessel disease, SVD)的研究尚處于起步階段，導致人們對其認識還不夠完善，遠期來看，SVD是造成卒中和癡呆的重要原因。據統計，至少有20%～25%的卒中與SVD相關，在全球超過3600萬老年患者中有65%患有SVD[1]。此外，SVD患者早期可能并不具有典型的臨床癥狀，其診斷主要依賴于臨床病理學、影像學和實驗室檢查，所以，如何早期預測SVD的發生發展并對其加以干預是亟需解決的問題。近年來對于血清炎癥因子與SVD相關性的多項研究表明血清炎癥因子與SVD的發生、發展及不同影像學特征之間存在一定的相關性，本文就以上方面作一綜述，旨在幫助人們加深對SVD的認識，以便在臨床實踐中對其個體化干預提供更多的參考。

1 SVD概述

SVD是由顱內小血管(包括小動脈、微動脈、毛細血管、小靜脈和微靜脈)發生病理改變而引起的一組疾病。常見的病因有脂質透明樣變性、小動脈硬化、動脈粥樣硬化，以及腦淀粉樣血管病、血管炎等。其中，動脈粥樣硬化是最受關注的大血管病變，近來，王擁軍等[2]提出SVD常常與顱內大動脈病變共同存在，其嚴重程度具有一定的相關性。這可能與顱內血管樹是由顱內大、小血管共同構成，在結構上具有連續性，并且共同暴露于相同危險因素下有關，因此對于SVD的研究不能單純局限于顱內小血管。這一發現提示探討SVD與顱內大動脈病變的相關性可能有助于進一步探究SVD的發病機制及個體化干預途徑。目前，SVD的具體發病機制一直存在爭議，但大多學者認為腦組織低灌注、血管內皮功能障礙、炎癥反應、遺傳因素等多種學說都能通過某一角度解釋SVD的部分發生機制[3]。

2 影像學特征

2013年，國際血管改變神經影像學報告標準小組(STRIVE v1)公布SVD研究的影像學診斷標準[4]，將其影像學特征分為近期皮質下小梗死(MRI上呈長T1、長T2信號，FLAIR序列上呈高信號，DWI為高信號)、血管源性腔隙(在FLAIR序列圖像上，血管源性腔隙外周包繞一圈高信號)、血管源性腦白質高信號(在T2和FLAIR序列上均表現為高信號，在T1序列上常不易發現或表現為輕度低信號)、血管周圍間隙(在常規MRI上通常無法檢測到，但在血管周圍間隙擴大時，在 T1 和 T2 加權圖像上可見，表現為小的、輪廓清晰的結構，強度與腦脊液相似)、腦微出血(在T2WI-梯度回波序列或磁敏感加權成像上均表現為均勻一致的小灶性低信號或信號缺失, 周圍腦組織無水腫)和腦萎縮(MRI顯示腦溝變深、腦回縮窄和腦室擴大)。

3血清炎癥因子

血管內皮損傷是SVD的早期病理學特點。血管內皮的廣泛損傷不僅可以引起內皮細胞大量的表達細胞間黏附分子1(ICAM-1)、血管細胞黏附分子1(VCAM-1)，還會促使內皮細胞釋放攜帶自身抗原和受體的內皮微粒，繼而激活炎性細胞，引起血管內炎癥改變，致使血清炎癥因子水平升高。

3.1C反應蛋白 C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)由白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)誘導肝臟細胞產生，主要通過誘導細胞因子釋放和粘附分子的表達進而引起血管內皮細胞損傷[5]。CRP作為一項敏感但非特異性的炎性因子指標，在血清炎癥因子與SVD的相關性研究中最為廣泛，多項研究表明，CRP以及更敏感的超敏C反應蛋白(hypersensitive c-reactive protein，hs-CRP)與腔隙性腦梗死[6]、腦白質高信號[6-8]、腦微出血[9-10]以及血管周圍間隙擴大[11-12]存在相關性。Hilal等[12]進行的一項研究發現較高的CRP水平與腔隙增加、血管周圍間隙增大和深部/小腦幕下微出血有關，且研究發現CRP與β-淀粉樣蛋白(Aβ)之間存在明顯的相互作用，如在Aβ1-42水平較高的人群中觀察到CRP與腔隙性腦梗死、血管周圍間隙擴大和腦微出血之間有很強的相關性。一項基于社區人群的前瞻性研究[10]對納入的受試者進行了長達4.5年的隨訪，期間規律復查核磁影像及血清炎癥因子水平，根據年齡、性別、種族、文化程度、APOE基因型和顱內體積進行調整后，發現CRP水平升高與腦微出血密切相關，且這些關聯在進行血管危險因素的額外調整之后仍然顯著。Elkind等[13]進行的一項針對1244例老年腔隙性腦梗死患者的隨訪研究中發現，在調整年齡、血壓、血脂等危險因素后，hs-CRP的水平與腔隙性腦梗死患者腦卒中復發率相關。此外，美國的一項隊列研究分析了3073例白種人和571例黑種人的CRP水平與腦白質高信號的關系，結果表明在白種人中CRP水平與腦白質高信號密切相關，但在黑種人中則未表現出顯著的相關性[14]。后續進行的系列研究發現隨著CRP水平的升高，黑種人的腦室周圍腦白質微結構完整性降低，而在白種人中，僅載脂蛋白Eε4陽性的人表現出腦白質體積增大[15]。這些研究提示CRP與SVD的關系可能因人種、遺傳因素的差異而表現出不同特點。

3.2白細胞介素(interleukin, IL) IL是由包括單核/巨噬細胞、內皮細胞等多種細胞分泌的多效性細胞因子。IL-6可以誘導肝臟細胞產生CRP，其參與SVD發生的途徑可能是與炎性因子共同損傷血管內皮細胞，造成小血管通透性增加，血腦屏障破壞。在法國開展的一項社區研究發現基線高水平IL-6與較大的基線腦白質高信號體積呈正相關, 但高水平IL-6與4年后SVD的進展未表現出相關性[6]。而有些研究卻提出IL-6是SVD進展的獨立危險因素，這些相互矛盾的結果可能與各項研究的樣本量大小、種族差異、對SVD的評估方法或數據分析方法不同有關。Staszewski等[16]進行的一項研究表明IL-1和IL-6水平與不良血管事件的發生或死亡密切相關，在調整年齡、性別和放射負擔等因素后仍相關。該研究提示IL-1和IL-6水平可能與SVD患者的不良預后存在一定相關性，有望成為預測SVD患者預后的重要血清學標志物。此外，一項研究基于炎癥復合評分(ICS)構建了一個以IL-18為中心、與炎癥高度相關的生物互聯網絡，結果表明以IL-18為中心的炎癥網絡與腦白質損傷密切相關[8]，提示未來可能通過測定IL-18水平和(或)靶向IL-18作為腦白質損傷的一種新的治療策略。

3.3腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α) TNF-α是免疫系統中的關鍵信號蛋白，作為一種調節細胞因子，通過抑制多種緊密連接蛋白的表達進而引起血腦屏障的通透性增加。此外，TNF-α還可通過其兩種細胞膜受體[循環腫瘤壞死因子受體(TNFR)1和TNFR2]發揮多種調節功能[17-18]。Shoamanesh等[19]進行的一項研究發現，與無腦微出血的受試者相比，伴有腦微出血的受試者血清TNFR2水平更高，這也是首次探索TNF和腦微出血之間聯系的研究，而后續的大部分研究未發現TNFR2水平與腦白質高信號[19]、腔隙性腦梗死[20]的發生發展過程有關。

3.4脂蛋白相關磷脂酶A2 脂蛋白相關磷脂酶A2(Lipoprotein related phospholipase A2，Lp-PLA2)是一種由循環巨噬細胞分泌的酶，可以水解氧化磷脂，進而參與炎癥反應[21]。目前關于Lp-PLA2與SVD相關性的研究還比較少，已知的研究中多認為Lp-PLA2與腦白質高信號[22]、腔隙性腦梗死[23]有關，而與腦微出血[24]無明顯相關。隨訪觀察發現，血清Lp-PLA2水平較高的患者腦白質高信號體積更大、無癥狀性腔隙性腦梗死發病率更高[19]。近期，Zhu等[21]研究表明，相對較低水平的Lp-PLA2是SVD患者出現認知障礙的重要獨立危險因素，且Lp-PLA2被認為是可改變的因素，有望作為預防SVD相關認知障礙的治療靶點。

其他的炎癥因子如髓過氧化物酶、骨保護素，目前也有相關研究。髓過氧化物酶是一種炎癥氧化酶，骨保護素是一種由血管內皮和平滑肌細胞分泌的細胞因子，參與調節血管損傷和炎癥的過程。研究證實較高水平的骨保護素和較低的髓過氧化物酶水平在腦白質體積較大和腔隙性腦梗死的受試者中表達[19]。

綜上所述，CRP、IL、TNF-α、Lp-PLA2等多種炎癥因子均與SVD的發生、發展密切相關并且與其不同的影像學特征之間存在一定的相關性。不同的炎癥因子可能通過同一途徑參與到SVD的發生發展過程中，同一炎癥因子在不同的人種之間與SVD的相關性可能存在差異。同時，炎癥反應主要通過介導內皮功能障礙、破壞緊密連接蛋白、重塑細胞外基質、激活膠質細胞等途徑參與到SVD的發生發展過程中，提示SVD中血管-膠質-神經元單元的關鍵成分可能是探究其發病機制的切入點，針對這些切入點的靶向治療可能是治療SVD的有效途徑。在今后的臨床實踐中，對于以上指標的檢測可以在一定程度上對預測SVD的發生發展起到提示作用，也可以為臨床醫生針對SVD患者采取預防及干預性治療措施提供有力的幫助。

4 展望

SVD引起的卒中和認知功能障礙給世界經濟帶來了沉重的負擔，如何早期預測SVD的發生發展并加以干預及探明其具體發病機制是亟待解決的問題。目前對于血清炎癥因子與SVD相關性的研究多為橫斷面研究，且均將其作為SVD的預測因素，不能確定炎癥與SVD的因果關系，未來需要更多的縱向、前瞻性研究來進一步探究二者的相關性。此外，除了血清炎癥因子，關于腦脊液和基因的研究也在興起。希望未來能夠將SVD的影像學、臨床病理學、血清學標志物和基因遺傳學綜合起來開展更多的研究，以期探明SVD的具體發病機制，為SVD的早期診斷和干預性治療提供幫助。