選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑在心臟大血管外科圍手術期的臨床應用進展

王文君，何學志，高 峰，莊熙晶

(大連市中心醫院 心臟大血管外科， 遼寧 大連 116000)

隨著醫療技術及理念的發展，接受心臟大血管外科手術的患者日益增多[1-2]。心臟大血管術后患者體液潴留與術后不良事件的發生相關[3]。接受心臟大血管外科手術的患者在術后早期由于血液稀釋、毛細血管通透性改變、體溫降低、系統靜脈壓力間歇性升高等因素的影響會導致體液潴留出現[4]。因此心臟大血管外科圍手術期的液體管理至關重要。非肽類選擇性抗利尿激素V2受體拮抗劑-托伐普坦是一種新型利尿劑，適用于低鈉血癥及心力衰竭引起的體液潴留。與傳統利尿劑不同的是，此藥物作用于遠端腎單位，在增加尿量的同時不增加電解質排泄[5]，并且藥效不受血白蛋白水平影響[6]。因具備上述特點，所以該藥為心臟大血管外科圍手術期液體管理提供了新的藥物選擇。本文通過查閱國內外相關文獻，就選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑在心臟大血管外科圍手術期的臨床應用進展作一綜述，為臨床醫師提供參考。

1 托伐普坦的出現對于液體管理的影響

托伐普坦最初被批準用于治療充血性心力衰竭[7]。近年來諸多研究表明，其對于心力衰竭患者能夠有效清除體液潴留[8-9]。且該藥適用年齡范圍較廣，在老年人、兒童和青少年中都有著良好的安全性和有效性[10-11]。近期我國學者的前瞻性多中心非隨機對照研究發現，與傳統利尿劑相比，應用托伐普坦可以更好的達到凈液體平衡目標，并且縮短患者心功能分級改善時間[12]。

傳統利尿劑在清除體液潴留的同時存在導致腎功能下降的風險，而出現持續性和晚發性腎功能不全的患者大多有著不良的預后[13-14]。Kimura等[14]通過對52例心力衰竭患者的隨機對照研究發現，應用托伐普坦的患者新發、持續和遲發腎功能不全的發生率較應用傳統利尿劑的患者相比明顯較低。提示托伐普坦和傳統利尿劑相比，有著更好的腎臟保護作用。

傳統利尿劑還存在激活交感神經和腎素-血管緊張素系統從而影響血流動力學的缺陷[13-14]。近年來研究發現托伐普坦起到良好的液體清除效果的同時，對血流動力學和腎功能無此類不良影響，可在利尿的同時更好地保護腎功能，減少腎素-血管緊張素系統的激活[13]。托伐普坦作為一種新型利尿劑，可以有效地清除體液潴留，并避免了傳統利尿劑導致腎功能下降、激活交感神經和腎素-血管緊張素系統的缺點。因具備上述特點，所以該藥對心臟大血管手術后的液體管理有著潛在的應用價值。

2 托伐普坦在心臟大血管術后的臨床效果

心臟大血管外科術后體液潴留會導致患者呼吸困難加重，從而延長氣管插管通氣時間。消除圍手術期組織水腫和體液潴留狀態有重要的臨床意義[15]。研究表明，對于心臟大血管術后的患者，應用托伐普坦可以顯著增加尿量[16]，更快的降低體重并顯著減少氣管插管通氣時間[17-18]、ICU停留時間[17]與住院時間[19-21]。而冠狀動脈旁路移植手術、心臟瓣膜手術、先天性心臟病手術、大血管手術是心臟大血管外科常見的手術[1]，在此類患者應用托伐普坦的臨床效果方面，國內外學者也進行了諸多的探索。

冠狀動脈旁路移植手術是心臟大血管外科常見的手術之一[1]。Kato等[22]提出托伐普坦在保證利尿效果的同時，排泄電解質更少，尿素氮清除作用更強，對于冠狀動脈旁路移植手術患者術后有著良好的療效。

心臟瓣膜手術中患者常需體外循環輔助，從而容易出現水鈉潴留情況[4]。Yuan等[12]通過一項前瞻性觀察研究評估了托伐普坦對心臟瓣膜術后患者的臨床效果。結果發現托伐普坦組體重恢復時間明顯更短，肌酐水平較傳統利尿劑組低。提出托伐普坦對心臟瓣膜手術患者有著良好的液體清除效果，并可以保護腎臟功能。先天性心臟病手術的患者往往年紀較小，而且面臨術中體外循環[23]。Katayama等[23]發現應用托伐普坦的患兒需額外使用靜脈利尿劑劑量減少。提出托伐普坦對先天性心臟病術后患者的液體管理有著良好的效果。

大血管手術的特點在于手術及體外循環時間長，且部分患者需要深低溫停循環[24]。Iida等[24]發現，托伐普坦可以為接受體外循環、選擇性腦灌注和深低溫停循環的大血管手術患者提供良好的利尿治療效果，并沒有增加肝臟及腎臟功能不全的風險，提出對于此類患者，應用托伐普坦是安全有效的。

從近年來的研究結果來看，托伐普坦在心臟大血管外科常見手術的圍術期液體管理中有著良好的療效。但是目前的研究仍舊存在樣本量較少，評價指標相對匱乏等缺陷。并且目前對于托伐普坦在心臟大血管外科手術圍術期應用的研究中，患者的原發疾病及手術分類尚不夠精細，如冠狀動脈旁路移植手術，體外循環下及非體外循環下冠狀動脈旁路移植手術對患者體液影響存在明顯差別。在瓣膜手術方面，不同瓣膜病變對患者心臟的影響便存在差異，且心臟瓣膜手術種類繁多，不同的瓣膜手術對于患者的體液影響更是截然不同。先天性心臟病患者也是亦然。而大血管手術患者基礎大血管疾病情況往往不同，并且部分面臨深低溫停循環可能。這些都是目前研究尚缺乏的地方。

3 托伐普坦對心臟大血管術后并發癥的影響

3.1托伐普坦對術后腎功能的影響 腎功能不全是心臟大血管外科術后常見的并發癥之一，而傳統利尿劑本身便存在導致腎功能下降、交感神經和腎素-血管緊張素系統激活等缺陷。作為新一代利尿劑，托伐普坦的一個最重要的優點是在利尿的同時保護腎功能[7，14，16，21，25]。Kato等[26]對心臟大血管術后需持續應用利尿劑患者的腎臟阻力指數等檢查及檢驗結果進行回顧性分析，發現應用托伐普坦組患者具有更好的腎臟阻力指數，提出心臟大血管手術患者應用該藥物可改善腎臟灌注，并可促進腎臟尿素氮的消除[14]。提示托伐普坦對于心臟大血管術后腎功能情況可能有著積極地影響。

在術后新發腎功能不全方面，Nishi等[20]發現托伐普坦可以在不影響腎功能的情況下有效清除體液潴留。在其研究中心臟大血管術后應用托伐普坦組患者最大肌酐水平明顯低于傳統利尿劑組。此外，Matsuyama等[4]也發現了類似的結果，在其研究中應用托伐普坦的患者血清肌酐水平在術后第3天開始顯著降低，并可降低至術前值以下。Kishimoto等[19]發現應用托伐普坦的患者血肌酐值、新發腎功能不全情況均較僅應用傳統利尿劑患者降低，未接受托伐普坦治療與腎功能惡化顯著相關。Nakamura等[27]研究顯示，與單純口服呋塞米相比，應用托伐普坦可以降低患者的腎功能不全的發生率。既往研究發現術前即存在腎功能不全的患者對于托伐普坦的敏感性與其腎功能情況相關[28]。Yamada等[29]發現對于術前即存在腎功能不全的心臟大血管外科手術患者，托伐普坦可在不導致腎功能惡化的情況下提供液體清除作用。從目前的的研究結果來看，無論患者術前是否存在腎功能不全，托伐普坦對于心臟大血管術后的腎功能保護均起到積極地作用。

3.2托伐普坦對于術后其他并發癥的影響 心房顫動是心臟大血管外科手術后最常見的并發癥[22]。在心臟大血管外科術后新發心房顫動發生情況的研究中，至今尚未發現應用此類藥物導致術后心房顫動發生率增加的證據[16-19，22，30]。并且部分研究指出托伐普坦的應用，存在降低術后心房顫動發生的可能[17]，Nakamura等[27]發現應用托伐普坦組患者在術后14天內新發心房顫動的發生率明顯低于未應用托伐普坦組。在其他術后并發癥如卒中、肝功能不全等嚴重并發癥發生方面，尚無應用托伐普坦會對此產生不良影響的證據[16-19，22，30]。從以上角度來看，托伐普坦并未顯著增加心臟大血管術后并發癥的發生幾率，且存在降低并發癥發生的潛在可能。

4 托伐普坦的安全性

托伐普坦的主要不良反應表現為尿頻、口干、惡心、便秘、尿酸升高、煩躁等利尿劑應用后反應，多數患者對此可耐受性尚可[31]。而作為一種不排泄電解質的利尿劑，高鈉血癥是其臨床應用最關注問題。目前雖有少數研究報道托伐普坦應用存在罕見高鈉血癥的發生，但尚沒有因高鈉血癥引起的臨床副反應情況的報道。且近年來多數研究表明[16-19，30]，嚴重高鈉血癥在治療階段均沒有發生。但在目前多數研究中[16-19，30]，應用托伐普坦患者的血鈉濃度隨用藥時間的增加而遞增，與未應用此藥物的患者存在顯著差異[16-19，30]。在既往研究報道中，應用托伐普坦的心臟大血管術后患者血鈉水平在術后第3～6天會在正常范圍內升高，然后在出院時恢復到基線水平[26]。因此目前諸多學者的共識為托伐普坦應小劑量起始應用以避免高鈉血癥[10-11]的發生。對于出現需要糾正的高血鈉患者，往往予以降低血鈉對癥治療[31]。雖然多數研究都沒有觀察到應用托伐普坦后導致肝功能異常情況，但是仍有小部分對于托伐普坦的安全性評價的研究中發現在藥物治療過程中會出現血清總膽紅素升高或轉氨酶升高情況，在停藥之后均可好轉[32]。

液體管理是心臟大血管術后患者管理的重點之一。選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑：托伐普坦特殊的作用機制使其可能是一種適合于心臟大血管術后患者液體管理的藥物。目前的研究結果提示，圍術期應用托伐普坦可能使心臟大血管手術患者獲益。但是目前的該藥物在心臟大血管手術患者的應用研究仍舊偏少，尚缺乏更加精細分類的心臟大血管術后大樣本研究及長期隨訪研究，以進一步評價藥物的有效性及安全性。