選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑在心臟大血管外科圍手術(shù)期的臨床應(yīng)用進(jìn)展

王文君，何學(xué)志，高 峰，莊熙晶

(大連市中心醫(yī)院 心臟大血管外科， 遼寧 大連 116000)

隨著醫(yī)療技術(shù)及理念的發(fā)展，接受心臟大血管外科手術(shù)的患者日益增多[1-2]。心臟大血管術(shù)后患者體液潴留與術(shù)后不良事件的發(fā)生相關(guān)[3]。接受心臟大血管外科手術(shù)的患者在術(shù)后早期由于血液稀釋、毛細(xì)血管通透性改變、體溫降低、系統(tǒng)靜脈壓力間歇性升高等因素的影響會導(dǎo)致體液潴留出現(xiàn)[4]。因此心臟大血管外科圍手術(shù)期的液體管理至關(guān)重要。非肽類選擇性抗利尿激素V2受體拮抗劑-托伐普坦是一種新型利尿劑，適用于低鈉血癥及心力衰竭引起的體液潴留。與傳統(tǒng)利尿劑不同的是，此藥物作用于遠(yuǎn)端腎單位，在增加尿量的同時不增加電解質(zhì)排泄[5]，并且藥效不受血白蛋白水平影響[6]。因具備上述特點(diǎn)，所以該藥為心臟大血管外科圍手術(shù)期液體管理提供了新的藥物選擇。本文通過查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑在心臟大血管外科圍手術(shù)期的臨床應(yīng)用進(jìn)展作一綜述，為臨床醫(yī)師提供參考。

1 托伐普坦的出現(xiàn)對于液體管理的影響

托伐普坦最初被批準(zhǔn)用于治療充血性心力衰竭[7]。近年來諸多研究表明，其對于心力衰竭患者能夠有效清除體液潴留[8-9]。且該藥適用年齡范圍較廣，在老年人、兒童和青少年中都有著良好的安全性和有效性[10-11]。近期我國學(xué)者的前瞻性多中心非隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)利尿劑相比，應(yīng)用托伐普坦可以更好的達(dá)到凈液體平衡目標(biāo)，并且縮短患者心功能分級改善時間[12]。

傳統(tǒng)利尿劑在清除體液潴留的同時存在導(dǎo)致腎功能下降的風(fēng)險，而出現(xiàn)持續(xù)性和晚發(fā)性腎功能不全的患者大多有著不良的預(yù)后[13-14]。Kimura等[14]通過對52例心力衰竭患者的隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用托伐普坦的患者新發(fā)、持續(xù)和遲發(fā)腎功能不全的發(fā)生率較應(yīng)用傳統(tǒng)利尿劑的患者相比明顯較低。提示托伐普坦和傳統(tǒng)利尿劑相比，有著更好的腎臟保護(hù)作用。

傳統(tǒng)利尿劑還存在激活交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)從而影響血流動力學(xué)的缺陷[13-14]。近年來研究發(fā)現(xiàn)托伐普坦起到良好的液體清除效果的同時，對血流動力學(xué)和腎功能無此類不良影響，可在利尿的同時更好地保護(hù)腎功能，減少腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活[13]。托伐普坦作為一種新型利尿劑，可以有效地清除體液潴留，并避免了傳統(tǒng)利尿劑導(dǎo)致腎功能下降、激活交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)的缺點(diǎn)。因具備上述特點(diǎn)，所以該藥對心臟大血管手術(shù)后的液體管理有著潛在的應(yīng)用價值。

2 托伐普坦在心臟大血管術(shù)后的臨床效果

心臟大血管外科術(shù)后體液潴留會導(dǎo)致患者呼吸困難加重，從而延長氣管插管通氣時間。消除圍手術(shù)期組織水腫和體液潴留狀態(tài)有重要的臨床意義[15]。研究表明，對于心臟大血管術(shù)后的患者，應(yīng)用托伐普坦可以顯著增加尿量[16]，更快的降低體重并顯著減少氣管插管通氣時間[17-18]、ICU停留時間[17]與住院時間[19-21]。而冠狀動脈旁路移植手術(shù)、心臟瓣膜手術(shù)、先天性心臟病手術(shù)、大血管手術(shù)是心臟大血管外科常見的手術(shù)[1]，在此類患者應(yīng)用托伐普坦的臨床效果方面，國內(nèi)外學(xué)者也進(jìn)行了諸多的探索。

冠狀動脈旁路移植手術(shù)是心臟大血管外科常見的手術(shù)之一[1]。Kato等[22]提出托伐普坦在保證利尿效果的同時，排泄電解質(zhì)更少，尿素氮清除作用更強(qiáng)，對于冠狀動脈旁路移植手術(shù)患者術(shù)后有著良好的療效。

心臟瓣膜手術(shù)中患者常需體外循環(huán)輔助，從而容易出現(xiàn)水鈉潴留情況[4]。Yuan等[12]通過一項(xiàng)前瞻性觀察研究評估了托伐普坦對心臟瓣膜術(shù)后患者的臨床效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)托伐普坦組體重恢復(fù)時間明顯更短，肌酐水平較傳統(tǒng)利尿劑組低。提出托伐普坦對心臟瓣膜手術(shù)患者有著良好的液體清除效果，并可以保護(hù)腎臟功能。先天性心臟病手術(shù)的患者往往年紀(jì)較小，而且面臨術(shù)中體外循環(huán)[23]。Katayama等[23]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用托伐普坦的患兒需額外使用靜脈利尿劑劑量減少。提出托伐普坦對先天性心臟病術(shù)后患者的液體管理有著良好的效果。

大血管手術(shù)的特點(diǎn)在于手術(shù)及體外循環(huán)時間長，且部分患者需要深低溫停循環(huán)[24]。Iida等[24]發(fā)現(xiàn)，托伐普坦可以為接受體外循環(huán)、選擇性腦灌注和深低溫停循環(huán)的大血管手術(shù)患者提供良好的利尿治療效果，并沒有增加肝臟及腎臟功能不全的風(fēng)險，提出對于此類患者，應(yīng)用托伐普坦是安全有效的。

從近年來的研究結(jié)果來看，托伐普坦在心臟大血管外科常見手術(shù)的圍術(shù)期液體管理中有著良好的療效。但是目前的研究仍舊存在樣本量較少，評價指標(biāo)相對匱乏等缺陷。并且目前對于托伐普坦在心臟大血管外科手術(shù)圍術(shù)期應(yīng)用的研究中，患者的原發(fā)疾病及手術(shù)分類尚不夠精細(xì)，如冠狀動脈旁路移植手術(shù)，體外循環(huán)下及非體外循環(huán)下冠狀動脈旁路移植手術(shù)對患者體液影響存在明顯差別。在瓣膜手術(shù)方面，不同瓣膜病變對患者心臟的影響便存在差異，且心臟瓣膜手術(shù)種類繁多，不同的瓣膜手術(shù)對于患者的體液影響更是截然不同。先天性心臟病患者也是亦然。而大血管手術(shù)患者基礎(chǔ)大血管疾病情況往往不同，并且部分面臨深低溫停循環(huán)可能。這些都是目前研究尚缺乏的地方。

3 托伐普坦對心臟大血管術(shù)后并發(fā)癥的影響

3.1托伐普坦對術(shù)后腎功能的影響 腎功能不全是心臟大血管外科術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，而傳統(tǒng)利尿劑本身便存在導(dǎo)致腎功能下降、交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活等缺陷。作為新一代利尿劑，托伐普坦的一個最重要的優(yōu)點(diǎn)是在利尿的同時保護(hù)腎功能[7，14，16，21，25]。Kato等[26]對心臟大血管術(shù)后需持續(xù)應(yīng)用利尿劑患者的腎臟阻力指數(shù)等檢查及檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用托伐普坦組患者具有更好的腎臟阻力指數(shù)，提出心臟大血管手術(shù)患者應(yīng)用該藥物可改善腎臟灌注，并可促進(jìn)腎臟尿素氮的消除[14]。提示托伐普坦對于心臟大血管術(shù)后腎功能情況可能有著積極地影響。

在術(shù)后新發(fā)腎功能不全方面，Nishi等[20]發(fā)現(xiàn)托伐普坦可以在不影響腎功能的情況下有效清除體液潴留。在其研究中心臟大血管術(shù)后應(yīng)用托伐普坦組患者最大肌酐水平明顯低于傳統(tǒng)利尿劑組。此外，Matsuyama等[4]也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，在其研究中應(yīng)用托伐普坦的患者血清肌酐水平在術(shù)后第3天開始顯著降低，并可降低至術(shù)前值以下。Kishimoto等[19]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用托伐普坦的患者血肌酐值、新發(fā)腎功能不全情況均較僅應(yīng)用傳統(tǒng)利尿劑患者降低，未接受托伐普坦治療與腎功能惡化顯著相關(guān)。Nakamura等[27]研究顯示，與單純口服呋塞米相比，應(yīng)用托伐普坦可以降低患者的腎功能不全的發(fā)生率。既往研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前即存在腎功能不全的患者對于托伐普坦的敏感性與其腎功能情況相關(guān)[28]。Yamada等[29]發(fā)現(xiàn)對于術(shù)前即存在腎功能不全的心臟大血管外科手術(shù)患者，托伐普坦可在不導(dǎo)致腎功能惡化的情況下提供液體清除作用。從目前的的研究結(jié)果來看，無論患者術(shù)前是否存在腎功能不全，托伐普坦對于心臟大血管術(shù)后的腎功能保護(hù)均起到積極地作用。

3.2托伐普坦對于術(shù)后其他并發(fā)癥的影響 心房顫動是心臟大血管外科手術(shù)后最常見的并發(fā)癥[22]。在心臟大血管外科術(shù)后新發(fā)心房顫動發(fā)生情況的研究中，至今尚未發(fā)現(xiàn)應(yīng)用此類藥物導(dǎo)致術(shù)后心房顫動發(fā)生率增加的證據(jù)[16-19，22，30]。并且部分研究指出托伐普坦的應(yīng)用，存在降低術(shù)后心房顫動發(fā)生的可能[17]，Nakamura等[27]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用托伐普坦組患者在術(shù)后14天內(nèi)新發(fā)心房顫動的發(fā)生率明顯低于未應(yīng)用托伐普坦組。在其他術(shù)后并發(fā)癥如卒中、肝功能不全等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生方面，尚無應(yīng)用托伐普坦會對此產(chǎn)生不良影響的證據(jù)[16-19，22，30]。從以上角度來看，托伐普坦并未顯著增加心臟大血管術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生幾率，且存在降低并發(fā)癥發(fā)生的潛在可能。

4 托伐普坦的安全性

托伐普坦的主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為尿頻、口干、惡心、便秘、尿酸升高、煩躁等利尿劑應(yīng)用后反應(yīng)，多數(shù)患者對此可耐受性尚可[31]。而作為一種不排泄電解質(zhì)的利尿劑，高鈉血癥是其臨床應(yīng)用最關(guān)注問題。目前雖有少數(shù)研究報(bào)道托伐普坦應(yīng)用存在罕見高鈉血癥的發(fā)生，但尚沒有因高鈉血癥引起的臨床副反應(yīng)情況的報(bào)道。且近年來多數(shù)研究表明[16-19，30]，嚴(yán)重高鈉血癥在治療階段均沒有發(fā)生。但在目前多數(shù)研究中[16-19，30]，應(yīng)用托伐普坦患者的血鈉濃度隨用藥時間的增加而遞增，與未應(yīng)用此藥物的患者存在顯著差異[16-19，30]。在既往研究報(bào)道中，應(yīng)用托伐普坦的心臟大血管術(shù)后患者血鈉水平在術(shù)后第3～6天會在正常范圍內(nèi)升高，然后在出院時恢復(fù)到基線水平[26]。因此目前諸多學(xué)者的共識為托伐普坦應(yīng)小劑量起始應(yīng)用以避免高鈉血癥[10-11]的發(fā)生。對于出現(xiàn)需要糾正的高血鈉患者，往往予以降低血鈉對癥治療[31]。雖然多數(shù)研究都沒有觀察到應(yīng)用托伐普坦后導(dǎo)致肝功能異常情況，但是仍有小部分對于托伐普坦的安全性評價的研究中發(fā)現(xiàn)在藥物治療過程中會出現(xiàn)血清總膽紅素升高或轉(zhuǎn)氨酶升高情況，在停藥之后均可好轉(zhuǎn)[32]。

液體管理是心臟大血管術(shù)后患者管理的重點(diǎn)之一。選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑：托伐普坦特殊的作用機(jī)制使其可能是一種適合于心臟大血管術(shù)后患者液體管理的藥物。目前的研究結(jié)果提示，圍術(shù)期應(yīng)用托伐普坦可能使心臟大血管手術(shù)患者獲益。但是目前的該藥物在心臟大血管手術(shù)患者的應(yīng)用研究仍舊偏少，尚缺乏更加精細(xì)分類的心臟大血管術(shù)后大樣本研究及長期隨訪研究，以進(jìn)一步評價藥物的有效性及安全性。