兒童非酒精性脂肪性肝病的危險因素及預防管理

姚誠子，劉自珍，馮 鞏，賀 娜，彌 曼

1 西安醫學院，西安 710021；2 西安醫學院第一附屬醫院，西安 710021

兒童NAFLD是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的肝臟慢性脂肪性變的代謝應激性肝損傷，通常發生于18周歲以下的兒童及青少年。NAFLD在全世界兒童中發病率為5.5%～10.3%，其中肥胖兒童在兒童中的NAFLD發病率高達34%[1]。如果兒童NAFLD持續進展，可發展至肝纖維化、肝硬化、肝細胞癌，甚至肝衰竭。NAFLD相關性肝硬化是年輕人肝移植的主要指征[2]。目前，兒童NAFLD發生的機制尚不清楚。與成人NAFLD相比，兒童NAFLD具有更嚴重的病態細胞表型[3]。基于此，更應該了解兒童NAFLD發生的危險因素，盡早識別并控制其危險因素，對高危兒童進行篩查，在疾病發生或進展前做好有效預防，降低兒童NAFLD的患病率，減輕家庭及社會負擔。

1 兒童NAFLD發生的危險因素

1.1 遺傳基因多態性

在兒童NAFLD患病率方面存在種族和族裔差異。相關數據[4]顯示,有11.8%的拉美裔兒童、10.2%的亞洲兒童、8.6%的白人兒童和1.5%的黑人兒童存在NAFLD。兒童NAFLD也存在一定的家族聚集現象[4]。

1.1.1 含patatin樣磷脂酶結構域3(patatin-link phospholipase domain-containing 3, PNPLA3) PNPLA3是目前兒童NAFLD研究最多的變異基因之一[4]。一項全基因組關聯研究[5](GWAS)發現，PNPLA3基因中具有與NAFLD易感性相關的單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism, SNP)，導致異亮氨酸錯義突變為蛋氨酸(I148M)。該基因突變在西班牙裔人群中出現的頻率最高，其次是歐洲裔美國人和非裔美國人[6]。研究[5]發現，攜帶該等位基因患者的肝脂肪含量較不攜帶者增加了2倍，且該基因突變與肥胖有協同作用，增加了易感患者發生NAFLD的風險。

1.1.2 葡萄糖激酶調節蛋白(glucokinase regulator protein, GCKR) GCKR是葡萄糖激酶(glucokinase, GCK)的抑制劑。GCK調節葡萄糖在肝臟中的儲存和消耗，其活性由GCKR調節。GCKR基因型已被證實對NAFLD的脂肪生成和纖維化進展有調節作用，GCKR rs780094 SNP與NAFLD風險增加相關，亞洲人群中該等位基因發生頻率較高[7]。相關數據[8]顯示,PNPLA3 rs738409和GCKR rs1260326多態性的聯合作用占肥胖兒童肝臟脂肪含量變異的三分之一。

1.1.3 微粒體甘油三酯轉運蛋白(microsomal triglyceride transfer protein，MTP)和載脂蛋白C-Ⅲ(apolipoprotein C-Ⅲ，ApoC 3) MTP參與脂質傳遞功能，對極低密度脂蛋白的組裝和分泌起著重要作用。MTP基因通過破壞脂蛋白的組裝和分泌影響脂質的代謝[9]。MTP基因存在多種遺傳多態性，與NAFLD的發生密切相關，也與年齡、胰島素抵抗、BMI等因素相互作用，增加NAFLD發生的風險[10]。ApoC3可抑制脂蛋白脂肪酶。在NAFLD患者中，ApoC 3變異可導致血漿載脂蛋白C3濃度升高，甘油三酯清除率降低，脂代謝紊亂[9]。然而，最近對ApoC 3轉基因小鼠的一項研究[11]表明，ApoC 3失調并不是導致NAFLD的易感因素。目前對ApoC 3的說法不一，有待進一步的研究。

1.1.4 過氧化物酶體增殖物激活受體輔助激活物1-α(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha，PPARGC1A) PPARGC1A基因編碼一種調節氧化應激、脂肪生成和糖異生的蛋白質[12]。該基因多態性與NAFLD的發生有關[4]。一項對781例臺灣肥胖兒童進行該基因多態性的評估[13]發現，該基因攜帶率為68%。59%的兒童為危險等位基因攜帶者。此外，PPARGC1A在肝臟糖異生過程中也有重要的調控基因[4]如過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)α，也是調節機體肝內脂肪酸氧化的主要物質。饑餓狀態下PPARα上調，高脂飲食、高胰島素血癥時PPARα顯著下調。

1.1.5 其他基因 在日本人群中[14]，SAMM 50基因(rs 738491、rs 3761472和rs 2143571)、PARVB基因(rs 6006473、rs 5764455和rs 6006611)和GATAD2A基因(rs 4808199)與NAFLD發生顯著相關。MBOAT7、TM6SF2SNP與NAFLD的發生相關[15]。遺傳性血色素沉著病、自身免疫性肝炎和1-抗胰蛋白酶缺乏也與NAFLD的發病機制有關[4]。

1.2 肥胖 肥胖是兒童NAFLD最常見的危險因素，兒童NAFLD的發病率隨著肥胖發生率的升高而逐年升高[16]。肥胖導致體內脂肪酸增加，肝臟脂肪氧化磷酸化導致脂肪分解能力下降，甘油三酯合成增加 NAFLD患病風險。肥胖兒童與非肥胖兒童相比，更容易出現脂肪肝。研究[17]顯示，非肥胖兒童每年脂肪肝的發病率約為0.1%，而肥胖兒童中脂肪肝每年發病率達到了1.8%。在超重或肥胖的兒童和青少年中，NAFLD的患病率高達50%以上[18]。

1.3 胰島素抵抗 胰島素抵抗是兒童NAFLD發生的關鍵機制[18]。在肝臟中，胰島素通過抑制糖原分解和糖異生來抑制肝臟葡萄糖的產生，并刺激糖原合成和脂肪生成。胰島素抵抗會導致游離脂肪酸和其他活性氧的釋放，增加氧化應激和肝細胞損傷，從而導致NAFLD的發生。

1.4 高糖飲食 小兒飲食特點及偏嗜導致多數兒童攝入糖分較成人明顯增高。而高糖飲食不僅與NAFLD的發生相關，而且增加了非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)的風險[19]。果糖是水果和蜂蜜中的單糖，也是常用兒童食品中甜味劑的主要成分，過量攝入可促進新生脂肪的生成，內臟脂肪增多，胰島素敏感性降低，從而導致兒童NAFLD的發生[20]。在一項流行病學研究[21]中，果糖攝入量高的兒童患NAFLD的風險顯著增加。

1.5 腸道微生態 腸道菌群失調與兒童NAFLD的發生有關，且這種疾病的發生會受到膽汁酸的影響[6]。腸道菌群失調會導致毒素進入門靜脈循環，引起局部炎癥，釋放炎癥標志物，同時影響膽汁酸的分泌。膽汁酸和胰島素是蛋白激酶B和細胞外信號調節激酶1/2信號通路的協同配體。在一項對肥胖成人患者的研究[22]中，膽汁酸比值的變化與胰島素抵抗程度有關。這些研究發現膽汁酸在脂代謝中可能起重要作用。研究[12]表明，繼發于肥胖的腸道微生物菌群失調可作為兒童和成人NAFLD病理生理的決定因素。

1.6 精神障礙 精神疾病通常與肥胖、代謝綜合征和肝脂肪變性的風險增加有關[23]。這些關聯可能是多因素的，涉及飲食模式、生活方式、精神藥物的影響和代謝途徑的改變。某些以認知和行為障礙為特征的遺傳性疾病與NAFLD有關[24]。根據早期的研究報告，唐氏綜合征患者易伴有肝脂肪變性。一項意大利研究[25]結果表明，與一般兒童人群相比，患有唐氏綜合征的兒童和青少年患NAFLD的風險顯著增加。同樣，有認知和發育延遲的另外2種罕見的遺傳病Alstrom和Bardet-biedl綜合征，也與NAFLD的發病率增加和晚期肝纖維化有關[26]。一項大規模的回顧性研究[27]表明，與健康對照組相比，患有自閉癥譜系障礙的兒童，患肥胖癥的概率是正常兒童的2倍，被診斷為NAFLD的概率是健康對照組的3倍。

1.7 產前環境 產前環境可能是兒童NAFLD獨特的誘發因素[6]。研究[28]發現，在糖尿病合并妊娠或妊娠期糖尿病母親的死產嬰兒中有79%患有肝脂肪變性，而非糖尿病母親所生的死產嬰兒中有17%患有肝脂肪變性。然而一項對母子配對的縱向研究[29]發現，母親BMI對肝臟脂肪有影響，但未發現妊娠糖尿病對肝臟脂肪的影響。因此控制孕期母親的BMI及適當的飲食有利于預防兒童NAFLD的發生。

2 兒童NAFLD的篩查

兒童NAFLD可以通過篩查而發現,給予合理的干預及治療，從而預防及減慢疾病的進展。

2.1 生化檢查 ALT是目前推薦的篩查方法之一，用以早期篩查NAFLD的肥胖/超重兒童。ALT的優點是價格便宜、操作方便，并且在實驗室中進行了標準化測量。北美兒科胃腸病、國際肝病和營養學會于2017年更新的兒童NAFLD和NASH的診斷指南[30]中提出：ALT的篩查應以兒童正常的性別上限為依據(女孩為22 U/L，男孩為26 U/L)，而不是個別實驗室的正常上限。與成像方式相比，ALT的成本較低，盡管它也有自身的局限性，但仍被首選為兒童NAFLD的一線篩查。

2.2 影像學檢查

2.2.1 腹部超聲 超聲由于其低廉的成本、可用性、安全性，是目前篩查脂肪肝最常用的方法[31]。然而，其結果依賴于操作者的技術水平，在檢測脂肪變性方面的敏感度和特異度低，尤其是在肝細胞中有脂肪變性的兒童，故不推薦應用于兒童NAFLD的病情評估[32]。

2.2.2 磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)及磁共振成像(MRI) MRS是一種最直接的基于磁共振(MR)的檢查方法，可以將肝臟信號分離成水和脂肪成分，計算脂肪信號的含量[31]。然而，MRS操作時間長，需要熟練的操作人員來正確地進行檢查、處理數據和分析結果。由于這些限制，MRS在目前的臨床實踐中很少應用。與MRS不同，MRI在成人和兒童肝臟脂肪變性的定量評估方面有著更大的應用前景。MRI質子密度脂肪分數是精準和可靠的定量肝臟脂肪變性的方法，已在成人和兒童的肝臟活檢中得到驗證[33]。但由于其費用昂貴，不推薦常規用于兒童NAFLD的篩查、診斷及病情評估。

2.2.3 瞬態彈性成像(FibroScan) FibroScan評估控制衰減參數已被應用于脂肪變性和纖維化的無創性評估，并被證實與成人NAFLD患者的顯著脂肪變性有關[34]。該方法簡單，操作時間短，更適用于兒童，但使用指征及效果仍需在兒童中進一步的研究。

2.2.4 CT掃描 肝臟脂肪變性也可通過CT掃描來鑒別。成人和兒科的聯合數據[30]顯示，CT檢測脂肪變性的敏感度為46%～72%，特異度為88%～95%，但由于輻射暴露，通常不用于兒童NAFLD的篩查。

2.3 病理組織學檢查 肝活檢是NAFLD診斷的金標準。美國肝病研究協會關于NAFLD的實踐指南[35]指出：對于懷疑NAFLD的兒童，應在診斷不清楚、有可能出現多重診斷的情況下進行肝活檢。但肝活檢是一種具有潛在風險的侵入性手術，受成本、侵襲性、準確性和組織學檢查主觀性的限制。目前不推薦做為兒童NAFLD的常規篩查。

2.4 高危人群的篩查 根據兒童NAFLD發病危險因素及患兒生化、影像學等特征，早期識別兒童NAFLD高危人群，為進一步制訂干預及診治措施具有重要意義。北美兒科胃腸病、國際肝病和營養學會于2017年更新的兒童NAFLD和NASH的診斷指南[30]中推薦：(1)所有9～11歲肥胖兒童(BMI≥第95個百分位)和超重兒童(第85個百分位≤BMI<第94個百分位)且伴其他危險因素(如中心性肥胖、胰島素抵抗、糖尿病前期或糖尿病、血脂異常、睡眠呼吸暫停或NAFLD/NASH家族史)常規篩查NAFLD；(2)小于10歲伴中度肥胖、有NAFLD/NASH家族史或垂體功能低下者推薦篩查NAFLD；(3)NAFLD患者的一級親屬伴肥胖、胰島素抵抗、糖尿病或糖尿病前期、脂代謝障礙等推薦篩查NAFLD。由此可見，如合并糖脂等代謝紊亂疾病的兒童，是兒童NAFLD的主要高危人群；詳細采集病史(包括家族史、飲食史)，加強與內分泌疾病、遺傳代謝性疾病等多學科的密切合作，是識別兒童NAFLD高危人群重要途徑。

3 兒童NAFLD的預防保健

21世紀的醫學重心將從僅僅針對“已病”的診斷治療，轉移至對“未病”的健康管理和對“欲病”的有效干預，建立和健全疾病控制三級預防體系，最大限度降低疾病負擔[36]。因此，基于公共衛生的三級預防理念[37]，規范兒童NAFLD綜合管理策略，并針對各預防階斷提出相應具體實施辦法，是阻止這一疾病進展及改善其預后重要手段。

3.1 一級預防 一級預防是在疾病未發生時針對病因所采取的措施。兒童NAFLD基本知識的宣傳及講解，提高認知度，通過控制體質量及推廣合理飲食等健康促進措施[30]來對該病的發生加以預防。尤其是具有家族肥胖病史或糖脂代謝紊亂病史者，鼓勵進行體育鍛煉和合理調整飲食，如減少含糖飲料攝入，增加有氧運動等[6]。

3.2 二級預防 早發現、早診斷和早治療是慢性疾病二級預防的核心內容。目前對于兒童NAFLD的診斷的金標準是肝組織活檢[38]，但因其侵入性特點及不利于持續動態評估病情變化，故臨床實際應用較少。借鑒成人NAFLD診治指南[39]中無創篩查工具，即FirbroScan，并結合生化、影像等特點，早期識別兒童NAFLD高危人群，積極干預，密切隨訪，將是延緩疾病進展、減少并發癥的重要方法。

3.3 三級預防 包括對癥治療和康復治療。所有患NAFLD的兒童，均應接受生活方式的干預[30]。眾所周知，在NAFLD成人和兒童肥胖患者中，體質量減輕能夠顯著改善代謝和肝臟脂肪變[31]。到目前為止，對兒童NAFLD尚無有效、可靠、安全的治療方法。基于此，生活方式干預仍然是兒童NAFLD的主要治療方法[31]，如飲食的改變，避免含糖飲料的攝入，增加中度和高強度的體力活動，并限制看電視的時間。

4 兒童NAFLD的隨訪

2018年《兒童非酒精性脂肪肝病診斷與治療專家共識》[32]建議兒童NAFLD定期隨訪，每3～6個月檢測體質量、腰圍、血壓、肝功能、血脂、血糖，每半年查肝、膽、胰、脾B超，對伴有肝功能異常的患兒每個月檢測肝功能，或根據病情遵醫囑進行隨訪，并根據實際情況篩查代謝綜合征相關終末期器官病變、肝硬化相關并發癥以及惡性腫瘤。隨訪過程中需注意兒童NAFLD的社會心理問題，必要時提供相應的支持治療。

5 小結

綜上所述，兒童NAFLD規范診治要求臨床醫生通過早期篩查來識別高風險的兒童，預防并發癥，并提供一種多學科治療方法，強調飲食和體力活動的改變以及父母與家庭的支持。樹立以臨床管理為中心的理念，尋求篩查效能較高的非侵入性診斷工具和有效地治療，不斷加強社區慢性疾病管理能力，對兒童NAFLD進行系統化、持續化隨訪，對于降低其發病率，改善其不良臨床結局具有重要意義。