鐵超載與多囊卵巢綜合征

胡如冰，徐 鍵*

（1.浙江大學附屬第四醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江 義烏 322000；2.浙江大學醫(yī)學院，浙江 杭州 310011）

多囊卵巢綜合征是一種育齡期女性常見的生殖內(nèi)分泌疾病，主要臨床表現(xiàn)包括：①排卵障礙，如月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)；②高雄激素血癥或者高雄激素臨床表現(xiàn)，如多毛、痤瘡、脫發(fā)等；③卵巢多囊樣改變[1]。根據(jù)不同診斷標準，其發(fā)病率在5～20%之間[2]。

機體內(nèi)鐵存儲過多即鐵超載。多項研究證實，鐵超載參與了糖代謝紊亂、脂代謝異常的發(fā)生發(fā)展，并與2型糖尿病、高血壓、非酒精性脂肪肝病等代謝性疾病關(guān)系密切。PCOS患者常伴有胰島素抵抗、糖耐量異常、血脂異常等代謝異常，它還與2型糖尿病、高血脂等關(guān)系密切，推測鐵超載在PCOS疾病進展中發(fā)揮了一定作用。

1 鐵代謝生理學

鐵是人體內(nèi)含量最多的微量元素，分為功能鐵與儲存鐵2大類。它是合成血紅蛋白、肌紅蛋白的主要原料之一，同時還是機體氧化還原反應(yīng)中一些重要生物酶的輔酶，廣泛參與氧的運輸、氧化還原反應(yīng)、細胞增殖與分化、基因表達調(diào)控等基本生命過程。鐵蛋白是主要的鐵儲備蛋白，血清鐵蛋白和機體儲存鐵呈現(xiàn)良好的相關(guān)性，可以用來評估體內(nèi)鐵儲備水平。

生理狀態(tài)下，機體缺少有效的鐵排泄機制，僅極少量鐵通過衰老腸粘膜細胞的脫落隨糞便排出體外。鐵穩(wěn)態(tài)的維持只能通過調(diào)節(jié)鐵的吸收和循環(huán)再利用來完成。當機體內(nèi)鐵超載時，過量的鐵進入血液，或者沉積在肝臟、心臟和內(nèi)分泌組織等處，鐵離子易被氧化或者還原，大量的氧化自由基生成后對機體組織產(chǎn)生損傷。此外，鐵作為輔酶廣泛參與人體各種酶促反應(yīng)，鐵超載導致的酶促反應(yīng)異常也會對機體產(chǎn)生損傷。

2 鐵超載與PCOS

2.1 鐵超載與PCOS

Tiongco R等的一項薈萃分析對1097名PCOS患者病例資料進行總結(jié)，該研究結(jié)果表明，血清鐵蛋白升高與PCOS密切相關(guān)[3]。同時還指出，血清鐵蛋白有望成為PCOS診斷的潛在生物標記物。另外，Insenser M等研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者血漿的結(jié)合珠蛋白亞型、α2-球蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白同工型以及κ-free輕鏈表達發(fā)生改變，它們除了作為炎癥性標記物外，還在鐵代謝中起主要作用，表明鐵超載可能與PCOS的發(fā)病有關(guān)[4]。

2.2 鐵超載與卵泡發(fā)育障礙

Mei-Jou Chen等首次利用小鼠非黃體化顆粒細胞進行體外研究，并用人卵巢組織進行鐵沉積鑒定及其作用研究[5]。結(jié)果指出，F(xiàn)e2+誘導顆粒細胞的細胞周期停滯在G2/M期，而不是停滯在G1/S期誘導細胞凋亡，而且其抑制程度有劑量依賴性。該研究首次證明，鐵沉積可通過調(diào)節(jié)活性氧物質(zhì)（ROS）生成介導p38 MAPK/p53/p21途徑來阻滯細胞周期，抑制顆粒細胞的生長與增殖，最終影響卵泡生長發(fā)育。但是，該實驗受限于細胞培養(yǎng)實驗的局限性，無法模擬人體內(nèi)持續(xù)鐵暴露對卵巢組織的影響。目前關(guān)于鐵超載與卵泡發(fā)育的研究資料極少，需要更大規(guī)模、設(shè)計良好的實驗進行更深入的研究和探討。

2.3 鐵超載與胰島素抵抗（IR）

IR和高胰島素血癥是PCOS患者常見的伴隨癥狀，IR發(fā)生率占肥胖型PCOS患者的70%～80%,占瘦型PCOS患者的20%～25%。深入研究IR的發(fā)生機制，對明確PCOS的發(fā)病機制、改善PCOS患者妊娠結(jié)局、預(yù)防PCOS帶來的遠期并發(fā)癥具有重要意義。

鐵超載時，一方面，通過直接抑制脂肪細胞分泌脂聯(lián)素、減少成骨細胞釋放骨鈣素、促進巨噬細胞釋放IL-6等炎性因子，導致脂聯(lián)素水平下降，脂肪細胞對胰島素敏感性下降，誘導胰島素抵抗發(fā)生；另一方面，ROS通過LKBl／AMPK通路抑制胰島素受體在肝臟、脂肪組織、肌肉等組織中的磷酸化，使受體敏感度下降，誘導胰島素抵抗形成[6-7]。近期，有學者發(fā)現(xiàn)PCOS患者采取放血治療后胰島素敏感性增加[8]。因此，針對鐵超載的治療也對改善胰島素抵抗有益。

有學者采用二甲雙胍（胰島素增敏劑）治療PCOS患者，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍在改善胰島素抵抗的同時，還可以降低血清鐵蛋白水平，這個作用在瘦型PCOS患者和肥胖型PCOS患者中比較突出，說明PCOS患者中的鐵超載與胰島素抵抗有關(guān)，藥物改善胰島素抵抗對減輕鐵超載有益[9]。同時另有研究發(fā)現(xiàn)，PCOS組與對照組血清游離轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（sTfR）濃度無明顯差異，但血清sTfR濃度與鐵蛋白濃度的比值隨著糖耐量異常的加重而下降，其比值與胰島素敏感性指標呈正相關(guān)，而與游離雄激素水平呈負相關(guān)。血清sTfR的濃度與紅細胞生成有關(guān)，可以反映細胞對鐵的需求量，血清鐵蛋白濃度代表患者鐵儲存水平，兩者之間的比值反應(yīng)了機體對鐵的需求量是否與鐵儲存量相匹配。所以，該研究結(jié)果，不僅表明PCOS患者體內(nèi)的血清鐵蛋白水平的升高與胰島素抵抗有關(guān)，還提示鐵蛋白水平升高并不是由雄激素過多導致紅細胞生成的增加引起。此外，曾有研究發(fā)現(xiàn)，達英35治療PCOS患者均恢復了正常月經(jīng)周期，但血清鐵蛋白水平和胰島素敏感性沒有變化。而二甲雙胍治療PCOS患者中只有50%患者恢復了正常月經(jīng)，但治療后血清鐵蛋白水平下降，并與胰島素敏感性顯著升高相關(guān)。該結(jié)果表明PCOS患者體內(nèi)鐵蛋白水平升高和體內(nèi)鐵儲備增加的原因是胰島素抵抗和高胰島素血癥，而不是由月經(jīng)量少或閉經(jīng)引起的月經(jīng)損失減少引起。

綜上所述，PCOS患者體內(nèi)，鐵代謝與胰島素抵抗之間的關(guān)系是雙向的，鐵的積累促進胰島素抵抗形成，而胰島素抵抗反過來又可能導致體內(nèi)鐵儲量的增加。

2.4 鐵超載與PCOS患者卵巢儲備功能

Yang J等對鐵儲備與卵巢儲備功能之間的關(guān)系做了研究，檢測了156名PCOS女性和30名健康女性的AMH水平、竇卵泡數(shù)目、卵巢體積、鐵蛋白水平、胰島素水平等指標[10]。該研究指出，肥胖型PCOS患者鐵蛋白水平較高，但AMH水平低于非肥胖PCOS組，PCOS鐵蛋白水平和肥胖與AMH水平、平均卵巢體積和竇卵泡總數(shù)呈負性關(guān)聯(lián)。所以，PCOS患者鐵負荷增加、肥胖可能對卵巢儲備功能產(chǎn)生負性影響。

2.5 鐵超載的治療與PCOS

針對鐵超載，目前臨床上主要使用鐵螯合劑加速鐵在體內(nèi)排出，減輕體內(nèi)鐵負荷。去鐵胺是目前應(yīng)用最廣泛的除鐵劑，是去鐵治療的一線藥物，但其在PCOS患者中的應(yīng)用仍需更多的實驗和驗證。此外，有學者對PCOS患者分組后分別采取放血治療和口服避孕藥治療，對比發(fā)現(xiàn)放血組治療后胰島素抵抗改善，而口服避孕藥組無明顯變化[8]。另有研究采用胰島素增敏劑二甲雙胍和口服避孕藥分別處理PCOS患者，治療后發(fā)現(xiàn)二甲雙胍組患者血清鐵蛋白水平下降，表明改善胰島素敏感性也有利于減輕鐵超載程度。此外，還有針對2型糖尿病模型大鼠的動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，隨著血清鐵蛋白水平的升高，胰腺缺氧誘導因子-1通路被下調(diào)，而這一異常在缺鐵飲食或者反復靜脈放血后得以恢復?？偠灾诜茉兴帉﹁F超載治療效果不明顯，放血治療或者胰島素增敏劑改善胰島素抵抗，可能可以改善體內(nèi)異常的鐵超載情況。同時，鼓勵患者低鐵飲食可能也對PCOS患者有益。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，現(xiàn)有研究表明，鐵超載可能是PCOS發(fā)展過程中的參與者。血清鐵蛋白有望成為PCOS診斷的潛在生物標記物。但是，仍然需要更深入的研究進一步探討鐵超載和POCS的關(guān)系，尤其是關(guān)于鐵超載與卵泡發(fā)育障礙、高雄激素血癥的相關(guān)性研究，為PCOS的診斷、治療提供更多的理論依據(jù)。同時，在PCOS患者的臨床診治過程中，需要關(guān)注患者鐵代謝異常的情況，并及時予以治療調(diào)整，可能有助于改善PCOS患者的診治結(jié)局。