結直腸癌患者奧沙利鉑化療的研究進展

韋良鵬

欽州市第一人民醫院(廣西醫科大學第十附屬醫院)，廣西欽州市 535000

【提要】 結直腸癌是消化系統的惡性腫瘤之一，其發病率及死亡率極高。奧沙利鉑為第3代鉑類抗癌藥物，被廣泛應用于胃腸道腫瘤患者的化療，早期利用其治療結直腸癌患者能獲得滿意的臨床效果，但因為耐藥性的發生導致患者生存率不斷下降。本文就奧沙利鉑在結直腸癌患者化療中的應用、耐藥、耐藥逆轉等研究進行綜述，旨為提高結直腸癌患者的臨床治療效果提供參考。

結直腸癌為臨床常見病、多發病。近年來，隨著生活水平、飲食水平的提高, 人群結直腸癌的發病率逐年上升，多數患者被確診時已處于中晚期，失去了最佳治療機會，只能進行以化療為主的綜合治療[1]。目前，臨床上用于治療結直腸癌患者的主要藥物有奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶，化療的并發癥、不良反應較多，進展期患者使用標準化療方案治療的總生存期為23.7個月、無病生存期為10.3個月[4]。早期化療敏感的患者，在化療后期大約有50%會出現獲得性耐藥情況[5]。本文就中晚期結直腸癌患者奧沙利鉑化療、耐藥、耐藥逆轉的研究情況進行綜述，旨為提高結直腸癌患者的臨床治療效果提供參考。

1 奧沙利鉑治療結直腸癌患者概況

奧沙利鉑是繼順鉑之后的第3代鉑類抗腫瘤藥物，屬含有1,2-二氨環己烷基團的DNA損傷類化療藥物，當前被廣泛應用于治療中晚期結直腸癌患者，臨床療效顯著[6]。文獻[7-8]報道，奧沙利鉑治療氟尿嘧啶耐藥晚期大腸癌患者的有效率可達20%；奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶以及亞葉酸鈣治療患者的有效率為32%～58%。李巍等[9]報道，奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶以及亞葉酸鈣治療晚期大腸癌患者的總有效率可達25%～58%，使用奧沙利鉑治療的顯效時間一般為3～6周，若患者能完成整個治療周期，治療總有效率有望進一步提升，患者使用奧沙利鉑化療后KPS評分顯著改善。科學的化療有助于提升結直腸癌患者的生活質量，主要原因有：(1)化療后患者的腫塊體積有所減小，排便次數減少、便血量減少；(2)化療后患者疼痛得以改善，在一定程度上增加了患者治療疾病的信心[10]。

2 奧沙利鉑化療耐藥機制研究概況

奧沙利鉑治療結直腸癌患者出現耐藥情況的機制與1代卡鉑、2代順鉑等抗癌藥物有所不同，使用奧沙利鉑治療后所出現細胞毒性通常是因損壞DNA所導致，奧沙利鉑能夠和DNA形成Pt-DNA加合物發生鏈內交聯或鏈間交聯，進而引起DNA的雙向功能損害。奧沙利鉑也會抑制DNA以及RNA合成，觸發機體免疫反應，引起細胞死亡[11]。與順鉑等化療藥物比較，使用奧沙利鉑化療的患者極少出現3～4度消化道反應，其主要不良反應為累及感覺神經末梢、外周神經等出現的相應癥狀，遇到冷刺激時癥狀加重，有可逆性的特征；奧沙利鉑對骨髓的抑制程度也較為輕微，不存在腎毒性和耳毒性[7]。患者機體中的癌細胞對化療藥物產生抵抗可能和DNA損傷修復系統發揮作用和蛋白質的差異化表達有關，核苷酸切除修復基因過度表達(NER)以及膜轉運體蛋白過度表達等異常現象均可經過其自身調控基因和下游事件體現出來[12]。

2.1 DNA切除修復相關通路 奧沙利鉑通常以DNA為作用靶點，破壞DNA的結構與功能，促使腫瘤細胞死亡[13]。腫瘤細胞DNA損傷修復蛋白的過度表達，會導致腫瘤細胞對DNA損傷藥物(奧沙利鉑)產生耐藥性[14]。機體中存在的修復體系能夠有效修復受損DNA，但若細胞內的DNA修復基因呈現出過度表達，將會削弱奧沙利鉑的殺傷作用[15]。結直腸癌腫瘤細胞之所以對奧沙利鉑產生耐藥反應，是因為有關DNA修復體系存在過度表達或存在核苷酸剪切錯誤修復情況。核苷酸剪切修復是人體細胞極重要的DNA修復體系，化療藥物以及紫外線所引發的癌細胞損傷主要經由核苷酸剪切修復途徑完成。使用奧沙利鉑化療，可使癌細胞停滯在G2/M期，但若出現核苷酸剪切修復過度，則停滯于G2/M期的癌細胞DNA會得以快速修復，使受損的癌細胞得以存活，使奧沙利鉑消除癌細胞的能力下降，產生耐藥現象[16]。

2.2 膜轉運蛋白過表達 耐藥癌細胞的細胞膜上有著多類轉運蛋白，能夠將已經進入癌細胞內的化療藥物排出細胞外，從而降低癌細胞中的有效藥物濃度，導致癌細胞耐藥現象的發生。ABC轉運蛋白(含多藥耐藥相關蛋白，包括p糖蛋白、乳腺癌耐藥相關蛋白等)能夠通過ATP供能，實現特異轉運，在癌細胞之中，ABC轉運蛋白大量表達會加大藥物自細胞內排出到細胞體外的力度，降低細胞內的有效藥物濃度，減弱化療藥物的殺傷效應[17]。使用奧沙利鉑化療的結直腸癌患者出現耐藥情況與患者體內ABC轉運蛋白過表達密切相關。

2.3 谷胱甘肽s轉移酶家族(GST) GST為Ⅱ相代謝酶家族，也是機體抵抗細胞癌變以及抵抗細胞損傷的解毒系統之一，其表達水平和化療耐藥性的發生存在一定關系。GST有多種不同亞型，在癌細胞系內分布較為廣泛的同工酶為GST-π，其與腫瘤耐藥有關[18]。GST-π能介導谷胱甘肽和類氫鍵物質結合，提高多類化療藥物水溶性、排泄速度，降低藥效；同時還能清除化療藥物生成的自由基，降低藥物自由基對腫瘤細胞的殺傷作用[19]。曹善成等[20]通過對使用奧沙利鉑化療的2～4期結直腸癌患者進行研究發現，對奧沙利鉑敏感性較差的患者其GST基因呈高表達，預后較差。

2.4 細胞凋亡 細胞凋亡與凋亡基因有關，凋亡基因有Bcl-2家族、癌基因、NF-κB家族、抑癌基因p50等，均為高度保守基因。若機體的凋亡基因發生突變，很可能會引發癌癥或出現癌細胞化療耐藥[21]。Bcl-2蛋白質高表達會使腫瘤細胞凋亡受到抑制，導致癌細胞對化療藥物的敏感性下降，引發癌細胞對化療藥物產生耐藥性。肖鵬等[22]報道，凋亡細胞耐受是結直腸癌對奧沙利鉑產生抵抗的原因之一；體外培養發現，在對奧沙利鉑耐藥的結直腸癌細胞株內，NF-κB基因活化度升高，而在敲除該基因之后可恢復耐藥細胞菌株對藥物的敏感性。韓雪瓊[23]報道，存在p53過度表達的患者，對奧沙利鉑敏感性有所下降。

3 奧沙利鉑耐藥逆轉研究概況

3.1 基因工程技術 隨著醫學技術的發展，基因工程技術包括RNA干涉、反義RNA、反義AOD等技術逐漸被用于逆轉腫瘤耐藥的研究。RNA干涉主要指小干擾RNA介導使特異基因mRNA降解細胞內反應的過程，可引起特異序列基因沉默。反義RNA技術是指通過基因重組技術創建人工表達載體，和機體內信使RNA特異性結合形成反義RNA，從而有效抑制信使RNA的加工及翻譯過程[24]。反義AOD可通過采用人工設計的方式獲得，能夠和靶RNA實現互補結合，激活RNA抑制酶或有效干擾信使RNA翻譯[25]。在體外，對耐奧沙利鉑腸癌細胞株THC8307，使用RNA干涉技術經脂質體轉染，可促使其hMMS2基因表達量下降，從而使癌細胞對奧沙利鉑敏感性增強，耐藥性下降；將耐奧沙利鉑的SW620細胞株的mir-200表達度降低，可有效恢復其對于奧沙利鉑敏感度[26]。采用RNAi技術，將結直腸癌細胞株的ERCC1基因表達水平降低，可提高細胞株對奧沙利鉑的敏感度。

3.2 化療增敏劑 化療增敏劑品類繁多、作用機制較為復雜。第1代及第2代化療耐藥逆轉劑多數是以P-gp為底物，能夠和化療藥物競爭性和P-gp相結合，降低化療藥物外排量；也可以P4503A4為底物，有效減緩化療藥物的代謝及降解，增強細胞毒性。化療藥物在聯合化療增敏劑使用時必須降低使用劑量。而第3代化療耐藥逆轉劑的主要類型有環丙基二丙并環庚烷類物、苯甲酰亞胺衍生物等，其與第1代及第2代逆轉劑有較大不同，與P-gp的親和度高、抑制能力強[27]。

4 小 結

結直腸癌患者早期癥狀不明顯，大多數被確診時已為中晚期，化療為主要的治療方法，但長期化療會出現耐藥現象，影響治療效果甚至導致化療失敗。奧沙利鉑為第3代鉑類抗癌藥物，被廣泛應用于胃腸道腫瘤患者的化療，解決其耐藥問題是提高結腸癌患者治療效果的關鍵。對奧沙利鉑化療結直腸癌患者的耐藥機制、耐藥逆轉進行深入研究具有重要的臨床意義。