奧氮平聯合喹硫平治療精神分裂癥的Meta 分析

陳慧 郭曉靜

精神分裂癥是一種以思維、情感、行為障礙以及精神活動不協調為主要表現的嚴重精神疾病[1]，常會給患者帶來認知功能和社會功能障礙[2]，給社會和家庭帶來沉重負擔[1]。精神分裂癥多在青壯年緩慢或亞急性起病，病程一般遷延、反復發作、加重或惡化，藥物是首選的治療方案[3]。許多國家和地區都頒布了精神分裂癥治療指南，并推薦單一用藥為治療原則[4]。但是精神分裂癥治療周期較長，長期服用單一藥物不良反應較大[5]。且有研究指出，單一用藥對精神分裂癥陰性癥狀療效不甚理想，故采用合理的聯合藥物治療具有重大意義[6]。研究發現，奧氮平對嚴重的精神分裂癥陽性癥狀（幻覺、妄想等）療效甚佳，而喹硫平對精神分裂癥陽性及陰性癥狀均有較佳療效[7]。為系統評價奧氮平聯合喹硫平治療精神分裂癥的臨床療效及安全性，本文對篩選得到的相關臨床隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）進行了Meta 分析。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

使用計算機檢索PubMed 數據庫、中國知網、萬方數據庫和維普數據庫，檢索時限為2015 年1 月—2019 年10 月，文獻為期間公開發表的與奧氮平聯合喹硫平治療精神分裂癥的臨床療效與安全性相關的隨機對照試驗（RCTs）。檢索文獻語種限中文和英文。中文主要檢索詞包括：奧氮平、喹硫平、精神分裂癥、隨機對照等。英文檢索主題詞包括：“Olanzapine”“Quetiapine”“Schizophren ia”等。同時根據具體檢索的數據庫進行調整。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準

（1）納入研究的病例為2014 年1 月—2019 年1 月被正規醫療機構收治，按照精神分裂癥診斷標準確診為精神分裂癥的患者。

（2）文獻研究設計為隨機對照研究，研究對象在隨機分組的基礎上一組給予奧氮平為對照組治療，另一組給予奧氮平聯合喹硫平為觀察組治療。

（3）文獻具有可比較性的結局和指標：兩組患者干預后的總有效率或干預前后PANSS 總評分，以及全程發生的不良反應。

1.2.2 排除標準 重復發表、數據不全、未指明隨機實驗的文獻以及研究對象納入標準不明確的文獻予以排除。

1.3 文獻選擇與質量評價

閱讀文獻題目、摘要、全文，篩除重復發表的文獻，然后找出符合納入標準的文獻。所選文獻根據改良版的Jadad 量表進行質量評價。評價由2 名評價員共同進行，以減少誤差和分歧。

1.4 統計學方法

采用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析。以優勢比（OR）為指標，給出95%置信區間（CI）。以I2值進行研究間異質性檢驗。如果I2≤50%，采用固定效應模型；如果I2＞50%，采用隨機效應模型。以P值判斷差異有無統計學意義，P＜0.05 差異具有統計學意義。以用漏斗圖判斷是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選及納入

檢索到文獻239 篇，最終篩選出7 篇，納入725 例患者進行分析。見圖1。對照組用藥為奧氮平，觀察組用藥為奧氮平聯合喹硫平。均為口服給藥，同一研究中兩組奧氮平給藥方式、劑量、給藥時間均一致。文獻基本特征見表1 ～2。

2.2 納入文獻質量評價

納入的7 項研究均提到了隨機分組，但只有5 項描述了分組方法。按照改良版的Jadad 量表評價文獻質量進行評分后，其中2篇2 分，5 篇4 分，見表3。所有文獻均未描述是否采取盲法實施。

表1 納入研究文獻的基本特征

表2 納入研究文獻的干預措施及結局指標

表3 Jadad 量表評分

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 總有效率比較 納入的7 項研究中有6 項對兩組藥物治療精神分裂癥的總有效率進行了統計。6 項研究中總病例數647 例，其中觀察組324 例，314 例有效，有效率96.9%；對照組323 例，272 例有效，有效率84.2%。該項研究未發現異質性（I2=0），故采用固定效應模型分析。最終結果顯示奧氮平聯合喹硫平用于治療精神分裂癥的總有效率高于單獨應用奧氮平，差異具有統計學意義（P＜0.05，比值為6.20 可信區間3.06 ～12.56）見圖1。使用Revman5.3 制作漏斗圖，圖形以OR 為橫坐標，以log（OR）為縱坐標繪制，發現存在發表偏倚，見圖2。

2.3.2 PANSS 評分比較 納入的7 篇文獻中有5 篇報道了兩組患者藥物治療前后PANSS 評分的變化。共納入總病例556 例，兩組各278 例。文獻表明，干預前兩組PANSS 量表各項因子評分及總分相近，用藥后兩組PANSS 評分低于治療前，觀察組治療后評分低于對照組。采用固定效應模型（I2＜50%）分析用藥后兩組間PANSS 總分評分，差異具有統計學意義（P＜0.05）見圖3。但存在部分發表偏倚，見圖4。

2.3.3 不良反應比較 7 篇文獻中有6 篇統計了研究過程中發生的不良反應，共納入病例649 例，觀察組324 例，有136 例發生不良反應，發生率42.0%；對照組病例325 例，144 例發生不良反應，發生率44.3%。采用固定效應模型進行Meta 分析，研究間未發現異質性（I2＜50%），差異無統計學意義（P=0.41），見圖5。通過漏斗圖觀察，發現存在部分發表偏倚，見圖6。

圖1 奧氮平聯合喹硫平治療精神分裂癥總有效率的森林圖

圖2 奧氮平聯合喹硫平治療精神分裂癥總有效率的漏斗圖

圖3 奧氮平聯合喹硫平治療精神分裂癥PANSS 評分的森林圖

3 討論

在精神科疾病中，精神分裂癥屬于重癥[14]且病情較為慢長，大部分患者需要終身服藥[15]。以往臨床選擇的治療藥物大多通過阻斷多巴胺受體發揮作用，但這對于以陰性癥狀為主的精神分裂癥幾乎無效[16]。奧氮平是第二代抗精神病藥物，對多巴胺受體和5-羥色胺受體均具備良好的拮抗作用，可有效改善精神分裂癥患者的陰性或陽性癥狀[10]。其臨床療效已被認可，但可能由于療效單一且患者病情程度不同，有部分患者的治療效果并不理想[12]而且有研究顯示，長時間應用奧氮平進行治療，容易出現體質量增加等不良反應，可降低患者耐受性和治療依從性，不利于提升治療效果[10]。喹硫平是臨床常用的非典型抗精神病類藥物，作用機制與奧氮平基本一致，且對大腦邊緣及中腦皮質具有選擇性，可有效改善患者的臨床癥狀，促進認知功能的提高，兩者聯合用藥可能發揮增效作用[14]。這可能是因為喹硫平能與多巴胺的多種受體相互作用，且在非典型抗精神病藥物中具有最高的5-HT/DA 受體親和力，故聯合用藥效果更優[13]。但聯合用藥作用機制尚未完全了解，需要更深入的研究。

圖4 奧氮平聯合喹硫平治療精神分裂癥PANSS 評分的漏斗圖

圖5 奧氮平聯合喹硫平治療精神分裂癥不良反應的森林圖

圖6 奧氮平聯合喹硫平治療精神分裂癥不良反應的漏斗圖

綜上所述，本文通過對已發表文獻的篩選、分析發現奧氮平聯合喹硫平治療精神分裂癥較單用奧氮平總有效率更高，PANSS總評分改善更為明顯，且未發生嚴重的不良反應，不良反應發生率沒有提高。分析中各研究間未發現異質性，結果可靠，說明奧氮平聯合喹硫平可更有效的治療精神分裂癥，且安全性也沒有明顯變化。但由于最終納入的研究僅局限于國內，樣本量小，所以存在一定的偏倚，希望更多地臨床實驗被納入研究，獲得更加詳實可靠的結果為臨床工作提供依據。