血糖全面達標的降糖治療策略之再探討

馮波

上海市東方醫(yī)院，同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200120

隨著對糖尿病研究的不斷深入，降糖理念幾經(jīng)變遷。1998 年，UKPDS 研究［1］提示，強化降糖可明顯減少2 型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）患者微血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，奠定了強化降糖在T2DM 治療中的重要地位。隨后制定的一系列指南也均推薦強化降糖治療理念。隨著ACCORD、ADVANCE、UKPDS 10 年隨訪等一系列大型研究結(jié)果陸續(xù)發(fā)表，降糖目標個體化治療理念開始走上舞臺。2006 年美國糖尿病學(xué)會（American Diabetes Association，ADA）與歐洲糖尿病研究協(xié)會（European Association for the Study of Diabetes，EASD）聯(lián)合聲明［2］建議血糖控制目標應(yīng)個體化。2012 年ADA/EASD［3］聯(lián)合聲明建議以患者為中心，強調(diào)多因素綜合治療，降糖同時控制體重、血壓和血脂，但糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）控制仍然是治療的重點。2018 ADA/EASD 指南［4］強調(diào)在血糖控制的同時關(guān)注心、腎、體重等多方面。降糖理念不斷變遷，但萬變不離其宗，降低血糖、減少并發(fā)癥一直是糖尿病患者管理的重要目標，血糖達標仍是核心問題。

1 血糖達標的含義

HbA1c 是評估長期降糖療效的“金標準”，而空腹血糖（Fasting Plasma Glucose，F(xiàn)PG）和餐后血糖（Postprandial Glucose，PPG）是整體血糖的重要組成部分［5］。有研究［6］分析了T2DM 患者在不同HbA1c 水平下的日血糖曲線，發(fā)現(xiàn)在HbA1c 較高時FPG 降低對其貢獻更大，當HbA1c 越接近正常PPG 的貢獻更大。一項薈萃分析研究顯示［7］，糖尿病患者慢性高血糖與心血管風(fēng)險增加密切相關(guān)，排除常規(guī)的風(fēng)險因素后，HbA1c 每增加1%，CVD 風(fēng)險增加18%。不僅是空腹高血糖，餐后高血糖可能更加與微血管病變密切相關(guān)，導(dǎo)致糖尿病視網(wǎng)膜病變和腎臟病變的風(fēng)險增加［8-11］。餐后血糖升高幅度和低血糖水平構(gòu)成日內(nèi)血糖波動，其中餐后血糖是日內(nèi)血糖波動的最主要原因，而血糖波動與糖尿病慢性并發(fā)癥，特別是微血管病變相關(guān)［12］。這些提示血糖控制應(yīng)盡可能地實現(xiàn)HbA1c、FPG、PPG“三重達標”。

2 實現(xiàn)血糖達標的治療策略

2020 ADA 指南建議，除伴有嚴重并發(fā)癥、合并癥、預(yù)期壽命短的患者，HbA1c 可以＜8%或者更寬松外，多數(shù)臨床患者應(yīng)保持HbA1c ＜7%，甚至是更嚴格的血糖控制標準［13］。

T2DM 是一種進展性疾病，隨著疾病進展β細胞功能進一步損傷，導(dǎo)致了血糖的逐漸惡化［14］。一篇文獻綜述［15］檢索并匯總了PubMed、Scopus及Google Scholar 數(shù)據(jù)庫中在英國開展的關(guān)于2 型糖尿病治療方案起始和強化時機與血糖控制關(guān)系的共8 篇研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相較于常規(guī)階梯式，早期積極治療可長期且平穩(wěn)地控制血糖，提示在確診2 型糖尿病后盡早實現(xiàn)嚴格的血糖控制是優(yōu)化臨床結(jié)果的關(guān)鍵。在目前單藥治療方案中，胰島素降低HbA1c 幅度最大（1.5%～3.5%），仍是血糖管理最有效的武器［5,16］。一項回顧性隊列研究［17］證實了真實世界中延遲胰島素起始治療對糖尿病視網(wǎng)膜病變進展的影響。該研究對2010 年1 月至2014年12 月的病歷進行了回顧性分析，將患者分為臨床惰性和非惰性兩組，臨床惰性定義為服用兩種口服降糖藥HbA1c ≥9%的患者在3 個月內(nèi)未能起始胰島素治療，平均隨訪時間為29.5 個月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，臨床惰性與糖尿病視網(wǎng)膜病變進展的中位時間顯著縮短相關(guān)（對數(shù)秩和檢驗，P=0.02），提示降糖管理中，應(yīng)及時起始胰島素治療。UKPDS 10 年隨訪［18］結(jié)果則提示，與常規(guī)治療組相比，磺脲/胰島素強化治療組微血管并發(fā)癥風(fēng)險顯著更低（24%，RR=0.76，P=0.001），糖尿病相關(guān)死亡（17%，RR=0.83，P=0.01）、心肌梗死（15%，RR=0.85%，P=0.01）和全因死亡（13%，RR=0.87，P=0.007）的相對風(fēng)險也顯著降低。

因此，T2DM 患者，早期嚴格控制血糖，及時起始胰島素治療對于長期且穩(wěn)定的血糖達標、延緩并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展具有重要意義。

3 胰島素起始方案的選擇

中國T2DM 患者HbA1c 達標率只有30%～40%［19］，且80%以上的中國新診斷T2DM 患者存在餐后高血糖［20］。機制分析顯示，我國T2DM 患者以β細胞功能受損明顯［21］，且早相胰島素分泌缺失更為顯著［14］。Gerich 等［22］發(fā)現(xiàn)，口服葡萄糖負荷30 min 后的胰島素水平和負荷2 h 后血糖水平呈負相關(guān)（r=-0.75，P＜0.000 1），表明早相胰島素分泌不足是導(dǎo)致餐后血糖升高的重要原因。Lu等［23］研究發(fā)現(xiàn)，餐后血糖對中國人群心血管疾病（Cardiovascular Diseases，CVD）、癌癥和全因死亡的預(yù)測價值最高，在校正FPG、HbA1c 和2 h PPG的相互影響后，僅2 h PPG 仍然與CVD、癌癥和全因死亡呈顯著正相關(guān)性。這些都表明中國人群在追求血糖達標的過程中應(yīng)關(guān)注餐后血糖。

雙時相預(yù)混胰島素類似物兼顧FPG 和PPG 控制，其中每日1 次或2 次預(yù)混胰島素注射是最常用的起始方案之一。

使用2 種口服降糖藥（Oral Antidiabetic Drugs，OADs）血糖控制不佳的T2DM 患者，入組8 周內(nèi)，轉(zhuǎn)為最大劑量的二甲雙胍+吡格列酮治療，然后被隨機分入OADs 治療組繼續(xù)原OADs 治療（n=88），或在其基礎(chǔ)上加用預(yù)混胰島素類似物（n=93）治療。34 周后，加用預(yù)混胰島素類似物組HbA1c 水平降低更多［（1.5±1.1） %vs（0.2±0.9）%，P＜0.000 1）］，且8 點自我監(jiān)測血糖曲線各個時間點的血糖值均顯著低于OADs 組［24］。與OADs 血糖控制不佳聯(lián)用基礎(chǔ)胰島素類似物的T2DM 患者相比，聯(lián)用預(yù)混胰島素類似物可使HbA1c 水平下降2.79% （P＜0.001），尤其在HbA1c ＞8.5%的患者，預(yù)混胰島素類似物組的血糖達標率更高（HbA1c ＜7.0%：66 %vs40%，P＜0.001）［25］。

Palmer 等［26］利用INITIATE 研究比較預(yù)混胰島素每日2 次與基礎(chǔ)胰島素類似物的經(jīng)濟性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，預(yù)混胰島素每日2 次組患者期望壽命增加0.08年，長期累積直接醫(yī)療成本降低107 349 元。中國真實世界研究［27］發(fā)現(xiàn)，在未曾接受過T2DM 胰島素治療的患者中，起始預(yù)混胰島素類似物的每天降糖藥物費用要低于起始基礎(chǔ)胰島素（11.2 元vs15.3元）。此外，與預(yù)混人胰島素相比，長期應(yīng)用預(yù)混胰島素類似物治療，還可降低多數(shù)并發(fā)癥的累積發(fā)病率，遠期獲益明確［28］。

4 結(jié)語

隨著對糖尿病及降糖藥物的不斷深入研究，降糖方案逐漸個體化，同時也對血糖達標提出了新的要求，除HbA1c 達標外，F(xiàn)PG 及PPG 達標同樣重要。早期的嚴格血糖控制可實現(xiàn)血糖長久而平穩(wěn)達標，使遠期大血管和微血管獲益。鑒于我國T2DM 患者餐后高血糖的特點，在胰島素方案選擇方面，需關(guān)注餐后血糖，預(yù)混胰島素類似物兼顧餐后和空腹血糖，且經(jīng)濟成本更低，是適合中國T2DM 患者血糖全面達標的降糖治療方案之一。