他汀類藥物與開角型青光眼相關性的研究進展

鄭邇遐

北京市西城區平安醫院內科，北京 100035

有研究者估算，在40 至80 歲的人群中，全球青光眼患病率為3.5%。截至2013 年，全世界患有青光眼的人數（40～80 歲）估計為6 430 萬人，2020年增至7 600萬人，2040年預計增至1.118億人。該研究基于來自50 項研究的全球性醫療數據，其中，在總計140 496 例樣本中有3 770 例原發性開角型青光眼（Primary Open Angle Glaucoma,POAG）病例，總計112 398 例樣本中有786 例原發性閉角型青光眼（Primary Angle Closure Glaucoma,PACG）病例［1］。青光眼已被確定為視覺功能喪失的危險因素之一［2］。在亞洲，日本研究者統計，視覺功能受損的5 個主要原因中，青光眼位居首位，占比24.3%，其次為糖尿病視網膜病變（20.6%）、變性近視（12.2%）、年齡相關性黃斑變性（10.9%）和白內障（7.2%）［3］。

1 他汀類藥物作用通路

1.1 他汀類藥物與血清膽固醇水平的關聯性他汀類藥物被廣泛用作降低膽固醇的基礎藥物，以降低心血管疾病的風險。2018 年《血膽固醇管理指南：美國心臟病學會/美國心臟協會臨床實踐指南工作組的報告》指出，在患有動脈粥樣硬化性心血管疾病（Atherosclerotic Cardiovascular Disease,ASCVD）的患者中，通過高強度他汀類藥物治療或最大耐受劑量他汀類藥物治療可降低低密度脂蛋白膽固醇（Low-density Lipoprotein Cholesterol,LDL-C）水平。而他汀類藥物治療后LDL-C 水平降低得越顯著，隨后降低的ASCVD 風險也相應越顯著。使用最大耐受劑量他汀類藥物治療可使LDL-C 水平降低≥50%［4］。

1.2 他汀類藥物心血管保護作用的其他潛在機制他汀類藥物用于預防冠心病和中風已有超過30 年歷史之久。其主要作用機制是通過抑制肝膽固醇生物合成而降低血清膽固醇水平，進而上調肝低密度脂蛋白（Low-Density Lipoprotein,LDL）受體，最終達到提高LDL-C 清除率的藥理作用。他汀類藥物發揮心血管保護作用與LDL-C 水平降低無必然關聯，其作用機制具有獨立性，這種現象被稱為多效性作用（Pleiotropic Effects）。由于他汀類藥物會抑制膽固醇生物合成途徑中類異戊二烯中間體的產生，小GTP 結合蛋白的翻譯后異戊二烯化（例如Rho 和Rac，以及它們的下游效應子）也被抑制。在細胞培養和動物研究中，這些作用改變了內皮型一氧化氮合酶的表達、動脈粥樣硬化斑塊的穩定性、促炎癥細胞因子和活性氧的產生、血小板的反應性、以及心肌肥厚和纖維化的進程［5］。

2 他汀類藥物降低青光眼風險的關聯性研究

2.1 青光眼與他汀類藥物存在相關性的證據Joshua D Stein 等［6］研究者報道，在其研究中分析的524 109例美國國家管理的護理網絡中注冊的高脂血癥患者中，316 182 例（60%）患者接受了≥1 種的他汀類藥物門診處方。服用他汀類藥物的患者每增加一個月的治療周期，其患OAG 的危險性下降0.3%（調整后的HR為 0.997；95%CI0.994～0.999）；持續服用他汀類藥物2 年的高脂血癥患者與未接受他汀類藥物治療的患者相比，其OAG 風險降低8%（調整后的HR為0.922；95%CI0.870～0.976）；從疑似OAG 階段進展到確診OAG 階段的風險降低了9%（調 整 后 的HR為0.907；95%CI0.846～0.973）；OAG 需要治療的危險降低0.4%（調整后的HR為0.996；95%CI0.993～0.998）；OAG 手術的需要在服用或不服用他汀類藥物的患者中無明顯差異（調整后的HR為1.002；95%CI0.994～1.01）。

Gerald McGwin Jr 等［7］研究者報道，在對美國阿拉巴馬州退伍軍人事務醫療中心的病例對照研究中發現，使用他汀類藥物的時間越長，罹患OAG的風險越低（P=0.04），其研究對象主要為服用他汀類藥物24 個月或更長時間的患者（OR0.60；95%CI0.39～0.92）。按病種劃分時發現，在心血管疾病（OR0.63；95%CI0.42～0.97）、脂代謝紊亂（OR0.63；95%CI0.41～0.99）和無腦血管疾病（OR0.76；95%CI0.58～0.99）等疾病中，他汀類藥物對OAG 有保護作用。

此外，Nidhi Talwar 等［8］研究者報告，在符合納入研究資格的25 420 名患者中，連續服用他汀類藥物兩年的患者與非使用者相比，青光眼風險降低21%（調整后的HR為0.79；95%CI0.66～0.96；P=0.02）。該組患者平均年齡為（66.1±5.8）歲，19 232 例（84.1%）為白人，1 252 例（5.5%）為黑人，1 558 例（6.8%）為拉丁裔。

在亞洲人群的研究方面，Nobuhiro Ooba 等［9］研究者報道，其研究期確定了117 036 名服用他汀類藥物的患者，59 535 名患者作為新的他汀類藥物使用者參加了這項研究。其中，49 671 例（83%）無青光眼患者是首次使用他汀類藥物的患者，該研究也獲得了他汀類藥物與OAG 發病率相關的證據。

2.2 青光眼與他汀類藥物不存在相關性的研究其他研究報告了關于他汀類藥物與OAG 發病率之間關系的不同結果。比如，Hsin-Yi Chen 等［10］研究者報道了中國臺灣省一項病例對照研究，他們發現雖然大劑量他汀類藥物增加OAG 的發病率［調整后的優勢比（OR）為1.24；95%CI1.03～1.49］，但他汀類藥物常規治療與OAG 沒有顯著的相關性（調整OR為1.02；95%CI0.90～1.15）。

再如，Henrietta Ho 等［11］研究者報道，他們在新加坡眼疾流行病學研究的專題項目中，對3 個種族/族裔群體（2 680 名中國人、2 757 名馬來人和2 626 印度人）的總計10 033 名參與者進行了研究分析，該研究也沒有獲得他汀類藥物與OAG 發病率顯著相關的證據。但研究者發現他汀類藥物與高眼壓（0.21 mm Hg；95%CI0.02～0.04 mm Hg）有關，后者是青光眼唯一可改變的危險因素。

2.3 高效他汀和低效他汀對青光眼的保護作用比對分析Nobuhiro Ooba 等［9］研究者在一項回顧性隊列研究中發現，高效能他汀組（阿托伐他汀和羅舒伐他汀）和低效價他汀組（氟伐他汀、普伐他汀、匹他伐他汀和辛伐他汀）發生OAG 的風險相似。另外，不同他汀類藥物之間的青光眼HR 調整值也相似。不管他汀類藥物的效能如何，不同的他汀類藥物對OAG 風險的影響沒有差異，因為主要研究結果和敏感性分析（考慮親水性或親脂性）均保持一致結果。

Nidhi Talwar 等［8］。研究者此前的研究結果也是一致的。在他們的研究中，單一他汀類藥物（洛伐他汀、西利伐他汀、羅舒伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀）對OAG 的保護作用與阿托伐他汀無明顯差異（P＞0.05）：洛伐他汀（HR1.09；95%CI0.71～1.68；P=0.69），塞利伐他汀（HR0.61；95%CI0.09～4.41；P=0.63），羅舒伐他汀（HR0.83；95%CI0.48～1.44；P=0.51），氟伐他汀（HR0.89；95%CI0.39～2.02）；P=0.78；普伐他汀（HR1.29；95%CI0.93～1.79；P=0.13）；辛伐他汀（HR1.03；95%CI0.83～1.29；P=0.78）

2.4 不同劑量他汀類藥物對于青光眼發病率的影響Nidhi Talwar 等［8］研究還發現，他汀類藥物的最高劑量（80 mg）與低劑量（40 mg）相比無明顯的附加保護作用（HR1.03；95%CI0.59～1.80；P=0.91）。因此，給予參與者相對較高劑量（80 mg）的他汀類藥物似乎是不必要的。

Henrietta Ho 等［9］研究也發現，與低效他汀組的OAG 風險相比，高效能他汀組OAG 風險并無顯著差異（HR=1.08；95%CI0.93～1.24）。在不同療效的敏感性分析中，高效能他汀類藥物對OAG的治療效果與低效能他汀類藥物相比無顯著性差異（P＞0.05）。

2.5 基線LDL 水平與他汀類藥物對于青光眼發病率影響無相關Nidhi Talwar 等研究者還發現，處于最低基線LDL 分值的參與者其OAG 風險與任何其他LDL 分值的參與者沒有顯著差別（P＞0.05）。研究者認為，在考慮到他汀類藥物和其他降膽固醇藥物的使用后，OAG 風險在處于較高水平的最低基線LDL 分值之間沒有顯著差異。這表明他汀類藥物對OAG 風險的潛在有益影響較少與降低血脂水平相關，而應與他汀類藥物的其他藥理機制相關，如通過影響Rho 激酶活性或神經保護而增強其對OAG的保護作用。

3 展望

上述研究均存在一定的局限性。比如，Nobuhiro Ooba 報道的理賠數據庫中的OAG 診斷結果并沒有得到充分的驗證。青光眼可能存在多種不同的其他類型，如剝脫性青光眼、繼發性青光眼和某些高眼壓疾病。再如，雖然高或低劑量可能混淆了高或低效力他汀類藥物的定義，但研究者無法研究他汀類藥物與OAG 之間的劑量-反應關系。HsinYi Chen 等研究者報道的中國臺灣省理賠資料庫中，與不使用他汀類藥物相比，高劑量的他汀類藥物（≥120 DDD/y）可使OAG 的風險增加1.26 倍［10］。如果大劑量的他汀類藥物影響青光眼的發病率，那么他汀類藥物的高效價也可能有類似的作用。然而，無論是Nobuhiro Ooba 等人的研究還是HsinYi Chen等人的研究，都沒有顯示出這種情況對OAG 風險的影響。另外，很多研究不包括75 歲或75 歲以上老年人，后者他汀類藥物對青光眼的作用可能有所不同［6,8］。最后，還可能存在一些檢測偏差，因為OAG 是一種隱伏的疾病，而那些接受他汀類藥物治療的患者比對照組更有可能被診斷為OAG。未來的研究或可在上述方面逐漸完善。